Effekten av neoadjuvant DMPA på kjertelcellularitet hos kvinner som venter på hysterektomi

BAKGRUNN/INNLEDNING:

Nylig har flere modaliteter av progesteronanaloger blitt undersøkt og vellykket brukt til å behandle kompleks atypisk hyperplasi (CAH) og stadium 1A, grad 1 endometrieadenokarsinom. Denne forskningen fokuserer på pre-menopausale kvinner med det primære målet å bevare fruktbarheten ved å utsette eller unngå kirurgisk behandling. På tvers av flere kasusserier er gjennomsnittlig tid til fullstendig respons (CR: typisk definert som fravær av hyperplasi, atypi eller neoplasi på en oppfølgingsbiopsiprøve) 5–9 måneder med 60–70 % total responsrate og omtrent 50 % varig fullstendig responsrate (definert som fullstendig histologisk respons uten tilbakefall av sykdom over den studerte tidsperioden). Det har ikke vært publiserte randomiserte kontrollerte studier for å evaluere hvilken modalitet av progesteronbehandling som er mest effektiv, og det er ingen konsistente retrospektive data som tyder på overlegenhet av en gitt progesteronanalog eller administrasjonsmåte.

Flere patologiske prediktorer for fullstendig respons på progesteronbehandling er identifisert. I en nylig studie fant Gunderson at en intervallreduksjon i kjertelcellularitet på endometriebiopsi etter behandling med progesteronterapi var en uavhengig prediktor for fremtidig fullstendig respons. Mens både redusert mitotisk indeks og redusert kjertelcellularitet var signifikante funn i denne studien, var bare redusert kjertelcellularitet uavhengig prediktiv for fremtidig fullstendig respons på multivariat analyse.

Til tross for denne voksende mengden av bevis som støtter sikkerheten og gjennomførbarheten av progesteronanaloger som medisinsk behandling for CAH og tidlig stadium endometrial adenokarsinom, er lite kjent om dens potensielle rolle som neoadjuvant kjemoterapi. En nylig multisenter samarbeidsstudie koordinert av Gynecologic Oncology Group evaluerte effekten av 400 mg intramuskulært medroxyprogesteronacetat administrert 21-24 dager før planlagt hysterektomi for endometrioid adenokarsinom i livmoren. Ved å sammenligne pasientenes post-hysterektomi lysbilder med pre-behandling lysbilder, fant denne studien en delvis histologisk responsrate på 63 % blant de 59 studiepersonene ved å bruke forhåndsdefinerte kriterier modifisert fra Wheeler 2007. En nedregulering av progesteronreseptor, progesteronreseptor beta, Bcl-2 og Ki-67 ble også notert i prøver etter hysterektomi, med lavere nivåer av Ki-67 før behandling er signifikant assosiert med økt sannsynlighet for histologisk respons. Ingen kliniske data som pasientkarakteristikker, siste tumorstadium eller spesifikk kirurgisk prosedyre (dvs. lymfadenektomi) ble samlet inn.

Spørsmålet om progesteronanaloger som neoadjuvant kjemoterapi er spesielt viktig gitt nyere data som viser at forsinket tid til operasjon for endometriekreft (definert som mer enn 12 uker) var signifikant assosiert med redusert 5-års overlevelse. Den samme gruppen forfattere fant også, alarmerende nok, at ventetidene i deres provins i Ontario, Canada, ble mer enn doblet mellom 2000 og 2009. I denne studien var mer enn halvparten av hysterektomiene utført for endometriekreft ikke innenfor den anbefalte grensen på seks uker fra diagnose til operasjon.

Tatt i betraktning dataene ovenfor, kan behandling med en progesteronanalog før hysterektomi betraktes som enten en vedlikeholdsterapi eller et midlertidig tiltak, med det primære målet å forhindre sykdomsprogresjon hos de som venter på operasjon i stedet for kurativ hensikt. Denne potensielle bruken av progesteronanaloger kan være spesielt relevant i situasjoner der kvinner kan forvente lang ventetid før endelig kirurgisk behandling. Det er empirisk grunnlag for denne bruken av DMPA, ettersom en spesielt spennende studie fant at in vivo-injeksjon av MPA økte uttrykket av et kjent metastaseundertrykkende gen i en murin brystkreftmodell.

Depot medroksyprogesteronacetat er en sikker, godt studert og godt tolerert prevensjonsmetode som har blitt brukt globalt siden 1960-tallet. Det krever ikke kjøling og kan trygt administreres i avsidesliggende omgivelser med dårlig infrastruktur, som demonstrert av dens utbredte bruk som prevensjon i utviklingsland. En historie med bruk av DMPA til prevensjon antas av Verdens helseorganisasjon å redusere forekomsten av endometriekreft med 80 %, med en beskyttelsesperiode på minst 8 år etter seponering. Bortsett fra GOG 211, har depot medroxyprogesteronacetats rolle som et potensielt neoadjuvant kjemoterapeutisk middel ikke blitt studert isolert; snarere har det blitt gruppert med andre progesteronanaloger i retrospektive studier av fertilitetssparende midler for CAH eller endometriekreft.

Depot medroksyprogesteronacetat brukes i 150 mg dosen for prevensjon, men det har blitt brukt i høyere doser på opptil 1000 mg ukentlig i flere måneder ved malignitet uten kortsiktige bivirkninger notert i disse studiene. Nylig ble en enkeltdose på 400 mg DMPA sammenlignet med venlafaksin for å behandle kvinner med plagsomme hetetokter; ved 6 uker var DMPA overlegen til å redusere hetetokter og assosiert med mindre kortvarig toksisitet. GOG 211 brukte en engangsdose på 400 mg for maksimal progestineffekt.

DATAINNSAMLING/TOLKNING: Alle data vil bli samlet inn av forskningsassistenten eller studielegen. Studiemedikamentet vil bli administrert under pasientens første besøk ved Program i kvinneonkologi etter at beslutningen er tatt om å gjennomgå hysterektomi for kompleks atypisk hyperplasi eller grad 1 eller grad 2 endometrioid adenokarsinom. Før injeksjon med studiemedikamentet, vil et spørreskjema fylles ut av pasienten for å identifisere eventuelle faktorer som kan påvirke histologisk respons på depot medroksyprogesteronacetat samt demografisk informasjon ved baseline: alder, rase/etnisitet, utdanningsnivå, graviditet og paritet, høyde /vekt og kroppsmasseindeks, diabetes, hypertensjon, polycystisk ovariesyndrom, historie med uregelmessig menstruasjon, historie med p-piller, menopausal status, alder ved menarche, familiehistorie med livmor- eller eggstokkreft, familiehistorie med kolorektal kreft, røykehistorie, personlig historie med malignitet og type, historie med unormal uterin blødning og varighet, nylig vekttap, nylige symptomer på abdominal distensjon og nylige symptomer på kvalme/oppkast.

FASILITETER: Alle pasientrelaterte aspekter av studien vil finne sted i Women and Infants-programmet i poliklinikk for kvinners onkologi, sykehusavdelinger for kvinner og spedbarn og patologiavdelingen for kvinner og spedbarn. Data vil i utgangspunktet bli samlet inn ved pasientens første besøk med Women and Infants Program in Women's Oncology når beslutningen tas om å fortsette med hysterektomi. Data vil bli samlet inn én gang til mens pasienten forberedes til operasjon som innlagt pasient ved Kvinne- og spedbarnssykehuset. Biopsiprøver og hysterektomiprøver vil bli vurdert av to studiepatologer ved avdelingen for patologi for kvinner og spedbarnssykehus. Databehandling og tolkning vil foregå ved Kvinne- og spedbarnssykehuset i samarbeid med Forskningsavdelingen.

KONFIDENSIALITET: Pasientene som er registrert i studien vil bli bedt om tillatelse til å få tilgang til sine medisinske journaler. For å sikre pasientens konfidensialitet vil alle skjemaer være merket med kun deltaker-ID-nummer, med nøkkel som inneholder identifiserende informasjon oppbevart separat i et låst skap som kun forskningspersonell vil ha tilgang til. Elektroniske data vil bli lagret på Care New England-filserveren, en filserver som er plassert i et fysisk sikret datasenter. Tilgang til Care New England datasenter er kortstyrt og all tilgang til serverrommet registreres. Care New Englands retningslinjer og praksis for administrasjon av datamaskinkontoer sikrer at datamaskintilgang til studiedatabasen vil være begrenset til nøkkelpersonell i studien.

SIKKERHET: Studiepersonell vil møtes for å gjennomgå sikkerhetsspørsmål og logistikk ved 25 %, 50 % og 75 % rekruttering. Uønskede hendelser og komplikasjoner vil bli registrert på datainnsamlingsarket som vil bli gjennomgått av PI fortløpende. Eventuelle uønskede hendelser forbundet med depotbruk av medroxyprogesteronacetat vil bli rapportert til IRB og FDA av PI eller co-etterforskere. Depot medroxyprogesteronacetat er et rutinemessig brukt medikament for prevensjon og som medisinsk behandling for livmorfibroider og tidlig endometriekreft.