L'effet du DMPA néoadjuvant sur la cellularité glandulaire chez les femmes en attente d'hystérectomie

CONTEXTE/INTRODUCTION :

Récemment, plusieurs modalités d'analogues de la progestérone ont été étudiées et utilisées avec succès pour traiter l'hyperplasie atypique complexe (CAH) et l'adénocarcinome de l'endomètre de stade 1A, grade 1. Ce corpus de recherche se concentre sur les femmes pré-ménopausées dans le but principal de préserver la fertilité en retardant ou en évitant le traitement chirurgical. Dans plusieurs séries de cas, le délai moyen de réponse complète (RC : généralement défini comme l'absence d'hyperplasie, d'atypie ou de néoplasie sur un échantillon de biopsie de suivi) est de 5 à 9 mois avec un taux de réponse globale de 60 à 70 % et environ 50 mois. % de taux de réponse complète durable (défini comme une réponse histologique complète sans rechute de la maladie sur la période étudiée). Il n'y a pas eu d'essais contrôlés randomisés publiés pour évaluer quelle modalité de traitement à la progestérone est la plus efficace, et il n'y a pas de données rétrospectives cohérentes suggérant la supériorité d'un analogue de la progestérone ou d'une méthode d'administration donnée.

De multiples prédicteurs pathologiques de la réponse complète au traitement à la progestérone ont été identifiés. Dans une étude récente, Gunderson a découvert qu'une diminution d'intervalle de la cellularité glandulaire lors d'une biopsie de l'endomètre après un traitement à la progestérone était un prédicteur indépendant de la réponse complète future. Alors que la diminution de l'indice mitotique et la diminution de la cellularité glandulaire étaient des résultats significatifs dans cette étude, seule la diminution de la cellularité glandulaire était indépendamment prédictive de la réponse complète future en analyse multivariée.

Malgré ce nombre croissant de preuves à l'appui de l'innocuité et de la faisabilité des analogues de la progestérone dans la prise en charge médicale de l'HCS et de l'adénocarcinome de l'endomètre à un stade précoce, on en sait peu sur son rôle potentiel en tant que chimiothérapie néoadjuvante. Un récent essai collaboratif multicentrique coordonné par le Gynecologic Oncology Group a évalué l'effet de 400 mg d'acétate de médroxyprogestérone administré par voie intramusculaire 21 à 24 jours avant l'hystérectomie prévue pour l'adénocarcinome endométrioïde de l'utérus. En comparant les lames post-hystérectomie des patientes aux lames pré-traitement, cette étude a révélé un taux de réponse histologique partielle de 63 % parmi les 59 sujets de l'étude en utilisant des critères prédéfinis modifiés à partir de Wheeler 2007. Une régulation à la baisse du récepteur de la progestérone, du récepteur de la progestérone bêta, du Bcl-2 et du Ki-67 a également été notée dans les échantillons post-hystérectomie, des niveaux inférieurs de Ki-67 avant le traitement étant significativement associés à une probabilité accrue de réponse histologique. Aucune donnée clinique telle que les caractéristiques des patients, le stade final de la tumeur ou une intervention chirurgicale spécifique (c'est-à-dire une lymphadénectomie) n'a été recueillie.

La question des analogues de la progestérone en tant que chimiothérapie néoadjuvante est particulièrement importante compte tenu des données récentes montrant que le délai avant la chirurgie pour le cancer de l'endomètre (défini comme plus de 12 semaines) était significativement associé à une diminution des taux de survie à 5 ans. Le même groupe d'auteurs a également constaté, de manière alarmante, que les temps d'attente dans leur province de l'Ontario, au Canada, avaient plus que doublé entre 2000 et 2009. Dans cette étude, plus de la moitié des hystérectomies réalisées pour un cancer de l'endomètre n'étaient pas dans la limite recommandée de six semaines entre le diagnostic et la chirurgie.

Compte tenu des données ci-dessus, le traitement par un analogue de la progestérone avant l'hystérectomie peut être considéré soit comme un traitement d'entretien, soit comme une mesure de temporisation, dans le but principal de prévenir la progression de la maladie chez les personnes en attente d'une intervention chirurgicale plutôt que dans une intention curative. Cette application potentielle des analogues de la progestérone peut être particulièrement pertinente dans les contextes où les femmes peuvent s'attendre à un long temps d'attente avant une prise en charge chirurgicale définitive. Il existe une base empirique pour cette utilisation du DMPA, car une étude particulièrement intrigante a révélé que l'injection in vivo de MPA augmentait l'expression d'un gène suppresseur de métastases connu dans un modèle murin de cancer du sein.

L'acétate de médroxyprogestérone dépôt est une méthode de contraception sûre, bien étudiée et bien tolérée qui est utilisée dans le monde entier depuis les années 1960. Il ne nécessite pas de réfrigération et peut être administré en toute sécurité dans des régions éloignées avec une infrastructure médiocre, comme en témoigne son utilisation généralisée comme contraception dans les pays en développement. L'Organisation mondiale de la santé estime que l'utilisation antérieure du DMPA à des fins de contraception réduit la prévalence du cancer de l'endomètre de 80 %, avec une période de protection d'au moins 8 ans après l'arrêt. Hormis GOG 211, le rôle de l'acétate de médroxyprogestérone retard en tant qu'agent chimiothérapeutique néoadjuvant potentiel n'a pas été étudié isolément ; il a plutôt été regroupé avec d'autres analogues de la progestérone dans des essais rétrospectifs d'agents épargnant la fertilité pour l'HCS ou le cancer de l'endomètre.

L'acétate de médroxyprogestérone dépôt est utilisé à la dose de 150 mg pour la contraception, mais il a été utilisé à des doses plus élevées allant jusqu'à 1000 mg par semaine pendant plusieurs mois dans le cadre d'une malignité sans effets secondaires à court terme notés dans ces études. Plus récemment, une dose unique de 400 mg de DMPA a été comparée à la venlafaxine pour traiter les femmes souffrant de bouffées de chaleur gênantes ; à 6 semaines, le DMPA était supérieur pour réduire les bouffées de chaleur et associé à moins de toxicité à court terme. GOG 211 a utilisé une dose unique de 400 mg pour un effet progestatif maximal.

COLLECTE/INTERPRÉTATION DES DONNÉES : Toutes les données seront collectées par l'assistant de recherche ou le médecin de l'étude. Le médicament à l'étude sera administré lors de la première visite de la patiente au Programme d'oncologie féminine après la décision de subir une hystérectomie pour une hyperplasie atypique complexe ou un adénocarcinome endométrioïde de grade 1 ou 2. Avant l'injection du médicament à l'étude, un questionnaire sera rempli par la patiente pour identifier tous les facteurs susceptibles d'influencer la réponse histologique à l'acétate de médroxyprogestérone retard, ainsi que des informations démographiques de base : âge, race/ethnicité, niveau d'éducation, gravidité et parité, taille. /poids et indice de masse corporelle, diabète, hypertension, syndrome des ovaires polykystiques, antécédents de menstruations irrégulières, antécédents d'utilisation de contraceptifs oraux, statut ménopausique, âge à la ménarche, antécédents familiaux de malignité utérine ou ovarienne, antécédents familiaux de cancer colorectal, antécédents de tabagisme, antécédents personnels de malignité et de type, antécédents de saignements utérins anormaux et durée, perte de poids récente, symptômes récents de distension abdominale et symptômes récents de nausées/vomissements.

INSTALLATIONS: Tous les aspects de l'étude liés aux patients se dérouleront dans le programme pour femmes et nourrissons de la clinique externe d'oncologie pour femmes, les installations pour patients hospitalisés de l'hôpital pour femmes et nourrissons et le service de pathologie pour femmes et nourrissons. Les données seront initialement recueillies lors de la première visite de la patiente au Programme pour femmes et nourrissons en oncologie féminine lorsque la décision est prise de procéder à l'hystérectomie. Les données seront recueillies une fois de plus pendant que le patient est préparé pour une intervention chirurgicale en tant que patient hospitalisé à l'hôpital pour femmes et nourrissons. Les échantillons de biopsie et les échantillons d'hystérectomie seront examinés par deux pathologistes de l'étude au département de pathologie de l'hôpital pour femmes et nourrissons. Le traitement et l'interprétation des données auront lieu à l'Hôpital des femmes et des nourrissons en collaboration avec la Division de la recherche.

CONFIDENTIALITÉ : Les patients inscrits à l'étude seront invités à accéder à leur dossier médical. Pour assurer la confidentialité des patients, tous les formulaires seront marqués uniquement du numéro d'identification du participant, avec une clé contenant les informations d'identification conservées séparément dans une armoire verrouillée à laquelle seul le personnel de recherche aura accès. Les données électroniques seront stockées sur le serveur de fichiers de Care New England, un serveur de fichiers situé dans un centre de données physiquement sécurisé. L'accès au centre de données de Care New England est contrôlé par carte et tous les accès à la salle des serveurs sont enregistrés. Les politiques et pratiques de gestion des comptes informatiques de Care New England garantissent que l'accès informatique à la base de données de l'étude sera limité au personnel clé de l'étude.

SÉCURITÉ : Le personnel de l'étude se réunira pour examiner les questions de sécurité et de logistique à 25 %, 50 % et 75 % de recrutement. Les événements indésirables et les complications seront enregistrés sur la fiche de collecte de données qui sera examinée par le PI sur une base continue. Tout événement indésirable associé à l'utilisation de l'acétate de médroxyprogestérone en dépôt sera signalé à l'IRB et à la FDA par le PI ou les co-investigateurs. L'acétate de médroxyprogestérone dépôt est un médicament couramment utilisé pour le contrôle des naissances et comme traitement médical des fibromes utérins et du cancer de l'endomètre précoce.