子宮摘出術を待つ女性の腺細胞性に対するネオアジュバント DMPA の効果

背景/導入:

最近、プロゲステロン類似体の複数のモダリティが調査され、複雑な非定型過形成 (CAH) およびステージ 1A、グレード 1 の子宮内膜腺癌の治療に使用されて成功しています。 この一連の研究は、閉経前の女性に焦点を当てており、外科的治療を遅らせたり回避したりすることによって生殖能力を維持することを主な目標としています. 複数のケース シリーズ全体で、奏効を完了するまでの平均時間 (CR: 通常、追跡生検標本で過形成、異型、または新生物が存在しないこととして定義される) は 5 ～ 9 か月で、全体の完全奏効率は 60 ～ 70% で、約 50% です。 % 持続的完全奏効率 (研究期間にわたって疾患の再発のない完全な組織学的奏効と定義)。 プロゲステロン療法のどのモダリティが最も効果的かを評価するランダム化比較試験は発表されておらず、特定のプロゲステロン類似体または投与方法の優位性を示唆する一貫したレトロスペクティブ データはありません。

プロゲステロン療法に対する完全奏効の複数の病理学的予測因子が特定されています。 最近の研究で、Gunderson は、プロゲステロン療法による治療後の子宮内膜生検における腺細胞性の間隔の減少が、将来の完全奏効の独立した予測因子であることを発見しました。 この研究では、有糸分裂指数の減少と腺細胞性の減少の両方が重要な発見でしたが、腺細胞性の減少のみが、多変量解析で将来の完全な反応を独立して予測しました。

CAHおよび早期子宮内膜腺癌の医学的管理としてのプロゲステロン類似体の安全性と実現可能性を支持する証拠が増えているにもかかわらず、ネオアジュバント化学療法としての潜在的な役割についてはほとんど知られていない. Gynecologic Oncology Group によって調整された最近の多施設共同試験では、子宮内膜腺癌に対する予定された子宮摘出術の 21 ～ 24 日前に投与された 400 mg の酢酸メドロキシプロゲステロンの筋肉内投与の効果が評価されました。 患者の子宮摘出後のスライドを治療前のスライドと比較すると、この研究では、Wheeler 2007 から修正された事前定義された基準を使用して、59 人の被験者の間で 63% の部分的な組織学的応答率が見つかりました。 プロゲステロン受容体、プロゲステロン受容体ベータ、Bcl-2、および Ki-67 のダウンレギュレーションも、子宮摘出術後の標本で認められ、Ki-67 の治療前レベルの低下は、組織学的反応の可能性の増加と有意に関連していました。 患者の特徴、腫瘍の最終段階、または特定の外科的処置 (すなわちリンパ節切除術) などの臨床データは収集されませんでした。

ネオアジュバント化学療法としてのプロゲステロン類似体の問題は、子宮内膜がんの手術までの時間の遅延（12週間以上と定義）が5年生存率の低下と有意に関連していることを示す最近のデータを考えると、特に重要です。 著者の同じグループは、カナダのオンタリオ州での待ち時間が 2000 年から 2009 年の間に 2 倍以上になったことを驚くべきことに発見しました。 この研究では、子宮内膜がんのために実施された子宮摘出術の半数以上が、診断から手術までの推奨制限である 6 週間以内に収まっていませんでした。

上記のデータを考慮すると、子宮摘出術前のプロゲステロン類似体による治療は、維持療法または一時的な手段のいずれかと見なすことができ、治療目的ではなく手術を待つ患者の病気の進行を防ぐことを主な目的としています. プロゲステロン類似体のこの潜在的な適用は、女性が最終的な外科的管理の前に長い待ち時間を期待できる環境に特に関連している可能性があります. この DMPA の使用には経験的根拠があります。特に興味深い研究の 1 つでは、MPA の in vivo 注射がマウス乳癌モデルで既知の転移抑制遺伝子の発現を上昇させることがわかりました。

デポ メドロキシプロゲステロン アセテートは、1960 年代から世界中で使用されてきた、安全で十分に研究された耐容性の高い避妊法です。 冷蔵を必要とせず、開発途上国で避妊薬として広く使用されていることからもわかるように、インフラが整っていない遠隔地でも安全に投与できます。 避妊のためにDMPAを使用した歴史は、子宮内膜がんの有病率を80％減少させ、停止後少なくとも8年間の保護期間があると世界保健機関によって信じられています. GOG 211 とは別に、潜在的なネオアジュバント化学療法剤としてのデポ酢酸メドロキシプロゲステロンの役割は、単独では研究されていません。むしろ、CAHまたは子宮内膜がんに対する妊孕性温存薬のレトロスペクティブ試験で、他のプロゲステロン類似体とグループ化されています.

デポ 酢酸メドロキシプロゲステロンは、避妊のために 150mg の用量で使用されますが、これらの研究では短期的な副作用は認められず、悪性腫瘍の設定で数か月間、毎週最大 1000mg の高用量で使用されています。 最近では、400mgのDMPAの単回投与が、厄介なほてりのある女性を治療するためにベンラファキシンと比較されました。 6 週間の時点で、DMPA はほてりの軽減に優れており、短期的な毒性が少ないことと関連していました。 GOG 211 は、最大のプロゲスチン効果のために 1 回 400 mg の用量を使用しました。

データ収集/解釈: すべてのデータは研究助手または治験担当医によって収集されます。 治験薬は、複雑な非定型過形成またはグレード1またはグレード2の子宮内膜腺癌のために子宮摘出術を受けることが決定された後、女性の腫瘍学プログラムでの患者の最初の訪問中に投与されます。 治験薬を注射する前に、年齢、人種/民族、教育レベル、重力とパリティ、身長のベースライン人口統計情報だけでなく、デポ酢酸メドロキシプロゲステロンに対する組織学的反応に影響を与える可能性のある要因を特定するために、患者がアンケートに記入します。 /体重および体格指数、糖尿病、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、月経不順の病歴、経口避妊薬の使用歴、閉経状態、初経年齢、子宮または卵巣悪性腫瘍の家族歴、結腸直腸癌の家族歴、喫煙歴、悪性腫瘍の個人的な病歴とタイプ、異常な子宮出血と期間の病歴、最近の体重減少、最近の腹部膨満の症状、最近の吐き気/嘔吐の症状。

施設: 研究のすべての患者関連の側面は、女性腫瘍学外来診療所の女性および乳児プログラム、女性および乳児病院の入院施設、および女性および乳児病理部門で発生します。 データは、子宮摘出術を進める決定が下されたときに、女性の腫瘍学の女性および乳児プログラムを患者が初めて訪れたときに最初に収集されます。 患者が婦人幼児病院で入院患者として手術の準備をしている間に、データがもう一度収集されます。 生検標本と子宮摘出標本は、Women and Infants Hospital Department of Pathology の 2 人の研究病理学者によって審査されます。 データの処理と解釈は、研究部門と連携して女性と乳児病院で行われます。

機密性: 研究に登録された患者は、医療記録へのアクセス許可を求められます。 患者の機密性を確保するために、すべてのフォームには参加者 ID 番号のみが記載され、識別情報を含むキーは、研究担当者のみがアクセスできる施錠されたキャビネットに個別に保管されます。 電子データは、物理的に安全なデータ センターにあるファイル サーバーである Care New England ファイル サーバーに保存されます。 Care New England データ センターへのアクセスはカード制御で、サーバー ルームへのすべてのアクセスが記録されます。 Care New England のコンピューター アカウント管理ポリシーと慣行により、研究データベースへのコンピューター アクセスが主要な研究担当者に限定されることが保証されます。

安全性: 研究担当者は、25%、50%、および 75% の募集で安全性の問題とロジスティクスを確認するために集まります。 有害事象および合併症はデータ収集シートに記録され、PI によって定期的にレビューされます。 デポ酢酸メドロキシプロゲステロンの使用に関連する有害事象は、PIまたは共同研究者によってIRBおよびFDAに報告されます。 デポ酢酸メドロキシプロゲステロンは、避妊のため、および子宮筋腫および早期子宮内膜癌の治療として日常的に使用される薬です。