Wpływ neoadiuwantowego DMPA na komórki gruczołowe u kobiet oczekujących na histerektomię

TŁO/WPROWADZENIE:

Ostatnio zbadano wiele metod analogów progesteronu i z powodzeniem zastosowano je w leczeniu złożonego rozrostu atypowego (CAH) i gruczolakoraka endometrium w stadium 1A, stopnia 1. Ten zbiór badań koncentruje się na kobietach przed menopauzą, a ich głównym celem jest zachowanie płodności poprzez opóźnienie lub uniknięcie leczenia chirurgicznego. W wielu seriach przypadków średni czas do całkowitej odpowiedzi (CR: zwykle definiowany jako brak przerostu, atypii lub nowotworu w kontrolnej próbce biopsyjnej) wynosi 5-9 miesięcy, przy 60-70% całkowitego wskaźnika całkowitej odpowiedzi i około 50 odsetek trwałej całkowitej odpowiedzi (zdefiniowanej jako całkowita odpowiedź histologiczna bez nawrotu choroby w badanym okresie). Nie opublikowano badań z randomizacją, które oceniałyby, która metoda terapii progesteronem jest najskuteczniejsza, i nie ma spójnych danych retrospektywnych, które sugerowałyby wyższość któregokolwiek z analogów progesteronu lub sposobu podawania.

Zidentyfikowano wiele patologicznych predyktorów całkowitej odpowiedzi na terapię progesteronem. W niedawnym badaniu Gunderson odkryła, że ​​okresowy spadek komórkowości gruczołów w biopsji endometrium po leczeniu terapią progesteronem był niezależnym predyktorem przyszłej całkowitej odpowiedzi. Podczas gdy zarówno zmniejszony indeks mitotyczny, jak i zmniejszona komórkowość gruczołów były znaczącymi odkryciami w tym badaniu, tylko zmniejszona komórkowość gruczołów była niezależnie predyktorem przyszłej całkowitej odpowiedzi na analizę wieloczynnikową.

Pomimo rosnącej liczby dowodów potwierdzających bezpieczeństwo i wykonalność analogów progesteronu w postępowaniu medycznym w przypadku CAH i wczesnego stadium gruczolakoraka endometrium, niewiele wiadomo na temat jego potencjalnej roli jako chemioterapii neoadjuwantowej. Niedawne wieloośrodkowe wspólne badanie koordynowane przez Gynecologic Oncology Group oceniało wpływ 400 mg octanu medroksyprogesteronu podawanego domięśniowo 21-24 dni przed planowaną histerektomią z powodu gruczolakoraka endometrioidalnego macicy. Porównując preparaty pacjentek po histerektomii ze preparatami sprzed leczenia, w badaniu tym stwierdzono odsetek częściowej odpowiedzi histologicznej wynoszący 63% wśród 59 badanych pacjentek przy użyciu wstępnie zdefiniowanych kryteriów zmodyfikowanych w oparciu o Wheeler 2007. Zmniejszenie poziomu receptora progesteronu, receptora progesteronu beta, Bcl-2 i Ki-67 odnotowano również w próbkach po histerektomii, przy czym niższe poziomy Ki-67 przed leczeniem były istotnie związane ze zwiększonym prawdopodobieństwem odpowiedzi histologicznej. Nie zebrano żadnych danych klinicznych, takich jak charakterystyka pacjenta, końcowe stadium nowotworu lub specyficzna procedura chirurgiczna (tj. limfadenektomia).

Kwestia analogów progesteronu jako chemioterapii neoadiuwantowej jest szczególnie ważna, biorąc pod uwagę ostatnie dane pokazujące, że opóźniony czas do operacji raka endometrium (zdefiniowany jako dłuższy niż 12 tygodni) był istotnie związany ze zmniejszonymi wskaźnikami przeżywalności 5-letniej. Ta sama grupa autorów odkryła również alarmująco, że czas oczekiwania w ich prowincji Ontario w Kanadzie zwiększył się ponad dwukrotnie w latach 2000-2009. W tym badaniu ponad połowa histerektomii wykonanych z powodu raka endometrium nie mieściła się w zalecanym limicie sześciu tygodni od rozpoznania do operacji.

Biorąc pod uwagę powyższe dane, leczenie analogiem progesteronu przed histerektomią można postrzegać jako terapię podtrzymującą lub działanie odroczone, którego głównym celem jest zapobieganie postępowi choroby u osób oczekujących na operację, a nie wyleczenie. To potencjalne zastosowanie analogów progesteronu może być szczególnie istotne w sytuacjach, w których kobiety mogą spodziewać się długiego czasu oczekiwania na ostateczne leczenie chirurgiczne. Istnieją empiryczne podstawy dla tego zastosowania DMPA, ponieważ jedno szczególnie intrygujące badanie wykazało, że wstrzyknięcie MPA in vivo zwiększyło ekspresję znanego genu supresorowego przerzutów w mysim modelu raka piersi.

Depot octan medroksyprogesteronu jest bezpieczną, dobrze przebadaną i dobrze tolerowaną metodą antykoncepcji, stosowaną na całym świecie od lat 60. XX wieku. Nie wymaga chłodzenia i może być bezpiecznie podawany w odległych miejscach o słabej infrastrukturze, o czym świadczy jego powszechne stosowanie jako antykoncepcji w krajach rozwijających się. Światowa Organizacja Zdrowia uważa, że ​​historia stosowania DMPA do antykoncepcji zmniejsza częstość występowania raka endometrium o 80%, z okresem ochronnym wynoszącym co najmniej 8 lat po zaprzestaniu stosowania. Oprócz GOG 211 rola octanu medroksyprogesteronu w postaci depot jako potencjalnego neoadiuwantowego środka chemioterapeutycznego nie była badana w izolacji; raczej został zgrupowany z innymi analogami progesteronu w retrospektywnych badaniach środków oszczędzających płodność w CAH lub raku endometrium.

Depot octan medroksyprogesteronu jest stosowany w dawce 150 mg w celu antykoncepcji, jednak był stosowany w wyższych dawkach do 1000 mg tygodniowo przez kilka miesięcy w przebiegu choroby nowotworowej, bez krótkoterminowych skutków ubocznych odnotowanych w tych badaniach. Niedawno porównano pojedynczą dawkę 400 mg DMPA z wenlafaksyną w leczeniu kobiet z uciążliwymi uderzeniami gorąca; po 6 tygodniach DMPA było lepsze w zmniejszaniu uderzeń gorąca i wiązało się z mniejszą toksycznością krótkoterminową. GOG 211 zastosował jednorazową dawkę 400 mg w celu uzyskania maksymalnego efektu progestyny.

ZBIERANIE/INTERPRETACJA DANYCH: Wszystkie dane będą gromadzone przez asystenta badawczego lub lekarza prowadzącego badanie. Badany lek zostanie podany pacjentce podczas pierwszej wizyty w Programie Kliniki Onkologii Kobiet po podjęciu decyzji o histerektomii z powodu złożonego rozrostu atypowego lub gruczolakoraka endometrioidalnego stopnia 1 lub 2. Przed wstrzyknięciem badanego leku pacjent wypełni kwestionariusz w celu zidentyfikowania wszelkich czynników, które mogą mieć wpływ na odpowiedź histologiczną na octan medroksyprogesteronu w postaci depot, a także podstawowe informacje demograficzne: wiek, rasa/pochodzenie etniczne, poziom wykształcenia, ciąża i rodzeństwo, wzrost /wskaźnik masy ciała i masy ciała, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, zespół policystycznych jajników, nieregularne miesiączki w wywiadzie, stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych w wywiadzie, stan menopauzy, wiek pierwszej miesiączki, wywiad rodzinny w kierunku nowotworów macicy lub jajnika, wywiad rodzinny w kierunku raka jelita grubego, palenie tytoniu w wywiadzie, osobista historia złośliwości i rodzaju, historia nieprawidłowych krwawień macicznych i czas ich trwania, niedawna utrata masy ciała, niedawne objawy wzdęcia brzucha i niedawne objawy nudności/wymiotów.

ZAPLECZE: Wszystkie aspekty badania związane z pacjentem zostaną ujawnione w Programie dla Kobiet i Niemowląt w poradni onkologicznej dla kobiet, placówkach szpitalnych Szpitala dla Kobiet i Niemowląt oraz na Oddziale Patologii Kobiet i Niemowląt. Dane będą początkowo zbierane podczas pierwszej wizyty pacjentki w Programie dla Kobiet i Niemowląt w Onkologii Kobiet, kiedy zostanie podjęta decyzja o wykonaniu histerektomii. Dane zostaną zebrane jeszcze raz, podczas gdy pacjentka będzie przygotowywana do operacji jako pacjentka hospitalizowana w Szpitalu dla Kobiet i Niemowląt. Próbki z biopsji i próbki z histerektomii zostaną ocenione przez dwóch patologów prowadzących badania na Oddziale Patologii Szpitala dla Kobiet i Niemowląt. Przetwarzanie i interpretacja danych będzie odbywać się w Szpitalu dla Kobiet i Niemowląt we współpracy z Działem Badań.

POUFNOŚĆ: Pacjenci włączeni do badania zostaną poproszeni o pozwolenie na dostęp do ich dokumentacji medycznej. Aby zapewnić poufność danych pacjentów, wszystkie formularze będą oznaczone jedynie numerem identyfikacyjnym uczestnika, a klucz zawierający dane identyfikacyjne będzie przechowywany oddzielnie w zamykanej szafce, do której dostęp będzie miał wyłącznie personel badawczy. Dane elektroniczne będą przechowywane na serwerze plików Care New England, serwerze plików, który znajduje się w fizycznie zabezpieczonym centrum danych. Dostęp do centrum danych Care New England jest kontrolowany kartą, a każdy dostęp do serwerowni jest rejestrowany. Zasady i praktyki zarządzania kontem komputerowym Care New England zapewniają, że dostęp do bazy danych badań będzie ograniczony do kluczowego personelu badawczego.

BEZPIECZEŃSTWO: Personel naukowy spotka się, aby przeanalizować kwestie bezpieczeństwa i logistyki przy 25%, 50% i 75% rekrutacji. Zdarzenia niepożądane i powikłania będą rejestrowane w arkuszu zbierania danych, który będzie przeglądany przez PI na bieżąco. Wszelkie zdarzenia niepożądane związane ze stosowaniem octanu medroksyprogesteronu w formie depot będą zgłaszane do IRB i FDA przez PI lub współbadaczy. Depot octan medroksyprogesteronu jest rutynowo stosowanym lekiem do kontroli urodzeń oraz jako leczenie medyczne mięśniaków macicy i wczesnego raka endometrium.