Влияние неоадъювантного ДМПА на железистую клеточность у женщин, ожидающих гистерэктомии

ПРЕДПОСЫЛКИ/ВВЕДЕНИЕ:

Недавно было исследовано и успешно использовано множество модальностей аналогов прогестерона для лечения сложной атипической гиперплазии (CAH) и аденокарциномы эндометрия стадии 1A, степени 1. Это исследование сосредоточено на женщинах в пременопаузе с основной целью сохранения фертильности за счет отсрочки или избегания хирургического лечения. В нескольких сериях случаев среднее время до полного ответа (CR: обычно определяется как отсутствие гиперплазии, атипии или неоплазии в последующем образце биопсии) составляет 5-9 месяцев с 60-70% общей частотой полного ответа и примерно 50 % устойчивый полный ответ (определяемый как полный гистологический ответ без рецидива заболевания в течение исследуемого периода времени). Не было опубликованных рандомизированных контролируемых испытаний для оценки того, какой метод терапии прогестероном является наиболее эффективным, и нет последовательных ретроспективных данных, позволяющих предположить превосходство любого данного аналога прогестерона или метода введения.

Были идентифицированы множественные патологические предикторы полного ответа на терапию прогестероном. В недавнем исследовании Gunderson обнаружил, что интервальное снижение железистой клеточности при биопсии эндометрия после лечения прогестероном является независимым предиктором полного ответа в будущем. В то время как снижение митотического индекса и снижение железистой клеточности были значительными результатами в этом исследовании, только снижение железистой клеточности было независимым предиктором будущего полного ответа при многофакторном анализе.

Несмотря на этот растущий объем данных, подтверждающих безопасность и применимость аналогов прогестерона для лечения ХАГ и аденокарциномы эндометрия на ранней стадии, мало что известно о его потенциальной роли в качестве неоадъювантной химиотерапии. Недавнее многоцентровое совместное исследование, координируемое Gynecologic Oncology Group, оценило эффект внутримышечного введения 400 мг медроксипрогестерона ацетата за 21-24 дня до запланированной гистерэктомии по поводу эндометриоидной аденокарциномы матки. При сравнении предметных стекол пациентов после гистерэктомии и предметных стекол до лечения в этом исследовании было обнаружено, что частота частичного гистологического ответа составляет 63% среди 59 субъектов исследования с использованием предварительно определенных критериев, измененных из Wheeler 2007. Понижающая регуляция рецептора прогестерона, рецептора прогестерона бета, Bcl-2 и Ki-67 также была отмечена в образцах после гистерэктомии, при этом более низкие уровни Ki-67 до лечения были в значительной степени связаны с повышенной вероятностью гистологического ответа. Никаких клинических данных, таких как характеристики пациента, окончательная стадия опухоли или конкретная хирургическая процедура (например, лимфаденэктомия), не собиралось.

Вопрос об использовании аналогов прогестерона в качестве неоадъювантной химиотерапии особенно важен, учитывая недавние данные, показывающие, что отсроченное время до операции по поводу рака эндометрия (определяемое как более 12 недель) в значительной степени связано со снижением 5-летней выживаемости. Та же группа авторов также обнаружила, что вызывает тревогу, что время ожидания в их провинции Онтарио, Канада, увеличилось более чем вдвое в период с 2000 по 2009 год. В этом исследовании более половины гистерэктомий, выполненных по поводу рака эндометрия, не уложились в рекомендованный шестинедельный срок с момента постановки диагноза до операции.

Принимая во внимание приведенные выше данные, лечение аналогами прогестерона перед гистерэктомией можно рассматривать либо как поддерживающую терапию, либо как временную меру, основной целью которой является предотвращение прогрессирования заболевания у тех, кто ожидает операции, а не лечебная цель. Это потенциальное применение аналогов прогестерона может быть особенно актуальным в условиях, когда женщины могут ожидать длительного времени ожидания до окончательного хирургического лечения. Существует эмпирическая основа для такого использования DMPA, поскольку одно особенно интригующее исследование показало, что инъекция MPA in vivo повышает экспрессию известного гена-супрессора метастазирования в мышиной модели рака молочной железы.

Медроксипрогестерона ацетат депо является безопасным, хорошо изученным и хорошо переносимым методом контрацепции, который используется во всем мире с 1960-х годов. Он не требует охлаждения и может безопасно вводиться в удаленных условиях с плохой инфраструктурой, о чем свидетельствует его широкое использование в качестве контрацепции в развивающихся странах. Всемирная организация здравоохранения считает, что история использования DMPA для контрацепции снижает распространенность рака эндометрия на 80% с защитным периодом не менее 8 лет после прекращения использования. Помимо GOG 211, роль депо-медроксипрогестерона ацетата как потенциального неоадъювантного химиотерапевтического агента изолированно не изучалась; скорее, он был сгруппирован с другими аналогами прогестерона в ретроспективных исследованиях агентов, сохраняющих фертильность, при ХАГ или раке эндометрия.

Депо-медроксипрогестерона ацетат используется в дозе 150 мг для контрацепции, однако он применялся в более высоких дозах до 1000 мг еженедельно в течение нескольких месяцев в условиях злокачественных новообразований без краткосрочных побочных эффектов, отмеченных в этих исследованиях. Совсем недавно однократная доза 400 мг DMPA сравнивалась с венлафаксином для лечения женщин с беспокоящими приливами; через 6 недель ДМПА лучше уменьшал приливы и ассоциировался с меньшей краткосрочной токсичностью. GOG 211 использовал однократную дозу 400 мг для максимального эффекта прогестина.

СБОР/ИНТЕРПРЕТАЦИЯ ДАННЫХ: Все данные будут собираться научным сотрудником или врачом-исследователем. Исследуемый препарат будет вводиться во время первого визита пациентки в Программу женской онкологии после принятия решения о проведении гистерэктомии по поводу сложной атипической гиперплазии или эндометриоидной аденокарциномы 1 или 2 степени. Перед инъекцией исследуемого препарата пациент будет заполнять анкету для выявления любых факторов, которые могут повлиять на гистологический ответ на депо-медроксипрогестерона ацетат, а также исходную демографическую информацию: возраст, раса/этническая принадлежность, уровень образования, вес и паритет, рост. / вес и индекс массы тела, диабет, артериальная гипертензия, синдром поликистозных яичников, нерегулярные менструации в анамнезе, использование оральных контрацептивов в анамнезе, менопаузальный статус, возраст наступления менархе, семейный анамнез рака матки или яичников, семейный анамнез колоректального рака, курение в анамнезе, личная история злокачественности и типа, история аномальных маточных кровотечений и их продолжительность, недавняя потеря веса, недавние симптомы вздутия живота и недавние симптомы тошноты / рвоты.

ОБЪЕКТЫ: Все аспекты исследования, связанные с пациентами, будут проводиться в рамках программы «Женщины и младенцы» в женской онкологической амбулаторной клинике, стационарных отделениях больницы для женщин и младенцев и отделении патологии женщин и младенцев. Первоначально данные будут собираться при первом посещении пациентом Программы «Женщины и младенцы» в области женской онкологии, когда будет принято решение о проведении гистерэктомии. Данные будут собраны еще раз, пока пациента готовят к операции в стационаре в больнице женщин и младенцев. Образцы биопсии и образцы гистерэктомии будут рассмотрены двумя патологоанатомами-исследователями в отделении патологии больницы для женщин и младенцев. Обработка и интерпретация данных будут осуществляться в больнице для женщин и младенцев совместно с отделом исследований.

КОНФИДЕНЦИАЛЬНОСТЬ: У пациентов, включенных в исследование, будет запрошено разрешение на доступ к их медицинским записям. Для обеспечения конфиденциальности пациентов все формы будут отмечены только идентификационным номером участника, а ключ, содержащий идентифицирующую информацию, будет храниться отдельно в запираемом шкафу, к которому будет иметь доступ только исследовательский персонал. Электронные данные будут храниться на файловом сервере Care New England, расположенном в физически защищенном центре обработки данных. Доступ к центру обработки данных Care New England контролируется картой, и все доступы в серверную записываются. Политика и практика управления компьютерными учетными записями Care New England гарантируют, что компьютерный доступ к исследовательской базе данных будет ограничен ключевым персоналом исследования.

БЕЗОПАСНОСТЬ: Исследовательский персонал встретится для рассмотрения вопросов безопасности и логистики при наборе 25%, 50% и 75%. Нежелательные явления и осложнения будут регистрироваться в листе сбора данных, который будет регулярно проверяться PI. О любых нежелательных явлениях, связанных с применением депо-медроксипрогестерона ацетата, будет сообщено в IRB и FDA PI или другими исследователями. Депо-медроксипрогестерона ацетат обычно используется для контроля над рождаемостью, а также для лечения миомы матки и раннего рака эндометрия.