L'effetto del DMPA neoadiuvante sulla cellularità ghiandolare nelle donne in attesa di isterectomia

CONTESTO/INTRODUZIONE:

Recentemente, molteplici modalità di analoghi del progesterone sono state studiate e utilizzate con successo per trattare l'iperplasia atipica complessa (CAH) e lo stadio 1A, l'adenocarcinoma endometriale di grado 1. Questo corpo di ricerca si concentra sulle donne in pre-menopausa con l'obiettivo primario di preservare la fertilità ritardando o evitando la terapia chirurgica. In più serie di casi, il tempo medio per completare la risposta (CR: tipicamente definito come l'assenza di iperplasia, atipia o neoplasia su un campione bioptico di follow-up) è di 5-9 mesi con un tasso di risposta completa complessiva del 60-70% e circa 50 % tasso di risposta completa duratura (definita come risposta istologica completa senza recidiva della malattia nel periodo di tempo studiato). Non sono stati pubblicati studi controllati randomizzati per valutare quale modalità di terapia con progesterone sia la più efficace e non ci sono dati retrospettivi coerenti che suggeriscano la superiorità di un dato analogo del progesterone o metodo di somministrazione.

Sono stati identificati molteplici predittori patologici di risposta completa alla terapia con progesterone. In uno studio recente, Gunderson ha scoperto che una diminuzione dell'intervallo nella cellularità ghiandolare sulla biopsia endometriale dopo il trattamento con la terapia con progesterone era un predittore indipendente della futura risposta completa. Mentre sia l'indice mitotico ridotto che la cellularità ghiandolare ridotta erano risultati significativi in ​​questo studio, solo la cellularità ghiandolare ridotta era predittiva in modo indipendente della futura risposta completa all'analisi multivariata.

Nonostante questo numero crescente di prove a sostegno della sicurezza e della fattibilità degli analoghi del progesterone come gestione medica per CAH e adenocarcinoma endometriale in stadio iniziale, poco si sa sul suo ruolo potenziale come chemioterapia neoadiuvante. Un recente studio collaborativo multicentrico coordinato dal Gynecologic Oncology Group ha valutato l'effetto di 400 mg di medrossiprogesterone acetato intramuscolare somministrato 21-24 giorni prima dell'isterectomia programmata per l'adenocarcinoma endometrioide dell'utero. Confrontando i vetrini post-isterectomia dei pazienti con i vetrini pre-trattamento, questo studio ha rilevato un tasso di risposta istologica parziale del 63% tra i 59 soggetti dello studio utilizzando criteri predefiniti modificati da Wheeler 2007. Una down-regulation del recettore del progesterone, del recettore beta del progesterone, Bcl-2 e Ki-67 è stata osservata anche nei campioni post-isterectomia, con livelli pre-trattamento inferiori di Ki-67 associati in modo significativo con una maggiore probabilità di risposta istologica. Non sono stati raccolti dati clinici come caratteristiche del paziente, stadio finale del tumore o procedura chirurgica specifica (es. linfoadenectomia).

La questione degli analoghi del progesterone come chemioterapia neoadiuvante è particolarmente importante alla luce dei dati recenti che mostrano che il tempo ritardato all'intervento chirurgico per il cancro dell'endometrio (definito come maggiore di 12 settimane) era significativamente associato a tassi di sopravvivenza a 5 anni ridotti. Lo stesso gruppo di autori ha anche scoperto, in modo allarmante, che i tempi di attesa nella loro provincia dell'Ontario, in Canada, sono più che raddoppiati tra il 2000 e il 2009. In questo studio, più della metà delle isterectomie eseguite per carcinoma dell'endometrio non rientravano nel limite raccomandato di sei settimane dalla diagnosi all'intervento chirurgico.

Considerando i dati di cui sopra, il trattamento con un analogo del progesterone prima dell'isterectomia può essere visto come una terapia di mantenimento o una misura temporanea, con l'obiettivo primario di prevenire la progressione della malattia in coloro che attendono un intervento chirurgico piuttosto che un intento curativo. Questa potenziale applicazione degli analoghi del progesterone può essere particolarmente rilevante in contesti in cui le donne possono aspettarsi un lungo tempo di attesa prima della gestione chirurgica definitiva. Esiste una base empirica per questo utilizzo del DMPA, poiché uno studio particolarmente intrigante ha scoperto che l'iniezione in vivo di MPA ha elevato l'espressione di un noto gene soppressore della metastasi in un modello di carcinoma mammario murino.

Il medrossiprogesterone acetato di deposito è un metodo contraccettivo sicuro, ben studiato e ben tollerato che è stato utilizzato a livello globale dagli anni '60. Non richiede refrigerazione e può essere somministrato in modo sicuro in ambienti remoti con scarse infrastrutture, come dimostrato dal suo uso diffuso come contraccezione nei paesi in via di sviluppo. L'Organizzazione Mondiale della Sanità ritiene che una storia di utilizzo di DMPA per la contraccezione riduca la prevalenza del cancro dell'endometrio dell'80%, con un periodo protettivo di almeno 8 anni dopo la cessazione. A parte GOG 211, il ruolo del deposito di medrossiprogesterone acetato come potenziale agente chemioterapico neoadiuvante non è stato studiato isolatamente; piuttosto è stato raggruppato con altri analoghi del progesterone in studi retrospettivi di agenti risparmiatori di fertilità per CAH o cancro dell'endometrio.

Il medrossiprogesterone acetato Depot viene utilizzato nella dose di 150 mg per la contraccezione, tuttavia è stato utilizzato a dosi più elevate fino a 1000 mg settimanali per diversi mesi nel contesto di tumori maligni senza effetti collaterali a breve termine rilevati in questi studi. Più recentemente, una singola dose di 400 mg di DMPA è stata confrontata con la venlafaxina per trattare le donne con fastidiose vampate di calore; a 6 settimane il DMPA era superiore nel ridurre le vampate di calore e associato a una minore tossicità a breve termine. GOG 211 ha utilizzato una dose una tantum di 400 mg per il massimo effetto progestinico.

RACCOLTA/INTERPRETAZIONE DEI DATI: Tutti i dati saranno raccolti dall'assistente alla ricerca o dal medico dello studio. Il farmaco in studio verrà somministrato durante la prima visita della paziente presso il Programma in oncologia femminile dopo che è stata presa la decisione di sottoporsi a isterectomia per iperplasia atipica complessa o adenocarcinoma endometrioide di grado 1 o 2. Prima dell'iniezione con il farmaco in studio, il paziente completerà un questionario per identificare eventuali fattori che possono influenzare la risposta istologica al deposito di medrossiprogesterone acetato, nonché informazioni demografiche al basale: età, razza/etnia, livello di istruzione, gravidanza e parità, altezza /peso e indice di massa corporea, diabete, ipertensione, sindrome dell'ovaio policistico, anamnesi di mestruazioni irregolari, anamnesi di uso di contraccettivi orali, stato menopausale, età al menarca, anamnesi familiare di malignità uterina o ovarica, anamnesi familiare di cancro del colon-retto, anamnesi di fumo, storia personale di malignità e tipo, storia di sanguinamento uterino anormale e durata, recente perdita di peso, recenti sintomi di distensione addominale e recenti sintomi di nausea/vomito.

STRUTTURE: Tutti gli aspetti relativi ai pazienti dello studio emergeranno nel programma per donne e neonati nella clinica ambulatoriale di oncologia femminile, nelle strutture ospedaliere per donne e neonati e nel dipartimento di patologia per donne e neonati. I dati verranno inizialmente raccolti alla prima visita della paziente con il programma per donne e neonati in oncologia femminile quando viene presa la decisione di procedere con l'isterectomia. I dati verranno raccolti ancora una volta mentre il paziente viene preparato per l'intervento chirurgico come ricoverato presso il Women and Infants Hospital. I campioni di biopsia e i campioni di isterectomia saranno esaminati da due patologi dello studio presso il Dipartimento di patologia dell'ospedale per donne e neonati. L'elaborazione e l'interpretazione dei dati avverrà presso il Women and Infants Hospital in collaborazione con la Divisione di ricerca.

RISERVATEZZA: Ai pazienti arruolati nello studio verrà chiesto il permesso per l'accesso alla propria cartella clinica. Per garantire la riservatezza del paziente, tutti i moduli saranno contrassegnati solo con il numero ID del partecipante, con una chiave contenente informazioni identificative conservate separatamente in un armadietto chiuso a chiave a cui avrà accesso solo il personale di ricerca. I dati elettronici verranno archiviati sul file server Care New England, un file server che si trova in un data center protetto fisicamente. L'accesso al data center di Care New England è controllato da una carta e tutti gli accessi alla sala server sono registrati. Le politiche e le pratiche di gestione degli account informatici del New England assicurano che l'accesso al computer al database dello studio sia limitato al personale chiave dello studio.

SICUREZZA: il personale dello studio si incontrerà per esaminare i problemi di sicurezza e logistica al 25%, 50% e 75% di assunzioni. Gli eventi avversi e le complicazioni saranno registrati sul foglio di raccolta dati che sarà rivisto dal PI su base continuativa. Eventuali eventi avversi associati all'uso di medrossiprogesterone acetato depot saranno segnalati all'IRB e alla FDA dal PI o dai co-ricercatori. Il medrossiprogesterone acetato di deposito è un farmaco usato di routine per il controllo delle nascite e come trattamento medico per i fibromi uterini e il cancro endometriale precoce.