Neoadjuvantti-DMPA:n vaikutus rauhassoluihin naisilla, jotka odottavat kohdunpoistoa

TAUSTA/JOHDANTO:

Äskettäin on tutkittu useita progesteronianalogien modaliteetteja, ja niitä on käytetty menestyksekkäästi kompleksisen epätyypillisen hyperplasian (CAH) ja vaiheen 1A, asteen 1 kohdun limakalvon adenokarsinooman hoitoon. Tämä tutkimuskokonaisuus keskittyy premenopausaalisiin naisiin, joiden ensisijaisena tavoitteena on säilyttää hedelmällisyys viivyttämällä tai välttämällä kirurgista hoitoa. Useissa tapaussarjoissa keskimääräinen aika täydelliseen vasteeseen (CR: määritellään tyypillisesti hyperplasian, atypian tai neoplasian puuttumiseksi seurantabiopsianäytteestä) on 5–9 kuukautta, jolloin kokonaisvaste on 60–70 % ja noin 50 % kestävä täydellinen vasteprosentti (määritelty täydelliseksi histologiseksi vasteeksi ilman taudin uusiutumista tutkitun ajanjakson aikana). Ei ole julkaistu satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia sen arvioimiseksi, mikä progesteronihoitomuoto on tehokkain, eikä ole olemassa johdonmukaisia ​​retrospektiivisiä tietoja, jotka osoittaisivat minkä tahansa progesteronianalogin tai antotavan paremmuuden.

On tunnistettu useita patologisia ennustajia täydelliselle vasteelle progesteronihoitoon. Äskettäisessä tutkimuksessa Gunderson havaitsi, että rauhassolujen väliaikainen väheneminen kohdun limakalvon biopsiassa progesteronihoidon jälkeen oli tulevan täydellisen vasteen riippumaton ennustaja. Vaikka sekä alentunut mitoottinen indeksi että alentunut rauhassolujen määrä olivat merkittäviä löydöksiä tässä tutkimuksessa, vain vähentynyt rauhassoluisuus ennusti itsenäisesti tulevaa täydellistä vastetta monimuuttujaanalyysissä.

Huolimatta tästä kasvavasta todisteesta, joka tukee progesteronianalogien turvallisuutta ja toteutettavuutta CAH:n ja varhaisen vaiheen kohdun limakalvon adenokarsinooman lääkehoidossa, sen mahdollisesta roolista neoadjuvanttikemoterapiana tiedetään vähän. Hiljattain tehdyssä Gynecologic Oncology Groupin koordinoimassa monikeskustutkimuksessa arvioitiin 400 mg:n intramuskulaarinen medroksiprogesteroniasetaattia 21–24 päivää ennen suunniteltua kohdunpoistoa kohdun endometrioidisen adenokarsinooman vuoksi. Verrattaessa potilaiden kohdunpoiston jälkeisiä objektilaseja hoitoa edeltäviin levyihin, tämä tutkimus havaitsi osittaisen histologisen vasteen 63 prosentin 59 tutkimushenkilön joukossa, jotka käyttivät ennalta määriteltyjä kriteerejä, jotka oli muutettu Wheeler 2007:stä. Progesteronireseptorin, progesteronireseptori beetan, Bcl-2:n ja Ki-67:n säätelyn alaspäin havaittiin myös kohdunpoistonäytteissä, ja Ki-67:n alhaisemmat tasot ennen hoitoa liittyivät merkittävästi histologisen vasteen lisääntyneeseen todennäköisyyteen. Kliinisiä tietoja, kuten potilaan ominaisuuksia, viimeistä kasvaimen vaihetta tai erityistä kirurgista toimenpidettä (eli lymfadenektomiaa), ei kerätty.

Kysymys progesteronianalogeista neoadjuvanttikemoterapiana on erityisen tärkeä, kun otetaan huomioon viimeaikaiset tiedot, jotka osoittavat, että kohdun limakalvosyövän leikkauksen viivästyminen (määritelty yli 12 viikkoa) liittyi merkitsevästi 5 vuoden eloonjäämislukujen vähenemiseen. Sama kirjoittajaryhmä havaitsi myös hälyttävästi, että odotusajat Kanadan Ontarion provinssissa yli kaksinkertaistuivat vuosien 2000 ja 2009 välillä. Tässä tutkimuksessa yli puolet kohdun limakalvosyövän vuoksi tehdyistä kohdunpoistoleikkauksista ei ollut suositellun kuuden viikon rajan sisällä diagnoosista leikkaukseen.

Kun otetaan huomioon yllä olevat tiedot, hoitoa progesteronianalogilla ennen kohdunpoistoa voidaan pitää joko ylläpitohoitona tai väliaikaisena toimenpiteenä, jonka ensisijaisena tavoitteena on ehkäistä sairauden etenemistä niillä, jotka odottavat leikkausta hoitotarkoituksen sijaan. Tämä progesteronianalogien mahdollinen käyttö voi olla erityisen merkityksellistä olosuhteissa, joissa naiset voivat odottaa pitkän odotusajan ennen lopullista kirurgista hoitoa. Tälle DMPA:n käytölle on empiirinen perusta, sillä eräs erityisen kiehtova tutkimus havaitsi, että MPA:n in vivo -injektio lisäsi tunnetun etäpesäkkeitä suppressorigeenin ilmentymistä hiiren rintasyöpämallissa.

Depot-medroksiprogesteroniasetaatti on turvallinen, hyvin tutkittu ja hyvin siedetty ehkäisymenetelmä, jota on käytetty maailmanlaajuisesti 1960-luvulta lähtien. Se ei vaadi jäähdytystä, ja sitä voidaan antaa turvallisesti etäympäristöissä, joissa infrastruktuuri on huono, kuten sen laaja käyttö ehkäisynä kehitysmaissa osoittaa. Maailman terveysjärjestö uskoo, että DMPA:ta on käytetty ehkäisyyn 80 prosentilla, ja suoja-aika on vähintään 8 vuotta lopettamisen jälkeen. GOG 211:tä lukuun ottamatta depot-medroksiprogesteroniasetaatin roolia mahdollisena neoadjuvanttikemoterapeuttisena aineena ei ole tutkittu erikseen; pikemminkin se on ryhmitelty muiden progesteronianalogien kanssa retrospektiivisissä tutkimuksissa hedelmällisyyttä säästävistä aineista CAH:n tai kohdun limakalvon syövän hoitoon.

Depot-medroksiprogesteroniasetaattia käytetään 150 mg:n annoksena ehkäisyyn, mutta sitä on käytetty suurempina annoksina, jopa 1000 mg viikoittain useiden kuukausien ajan pahanlaatuisten kasvainten yhteydessä, eikä näissä tutkimuksissa ole havaittu lyhytaikaisia ​​sivuvaikutuksia. Äskettäin 400 mg:n DMPA:n kerta-annosta verrattiin venlafaksiiniin kiusallisten kuumien aaltojen hoitoon; 6 viikon kohdalla DMPA oli parempi vähentämään kuumia aaltoja ja siihen liittyi vähemmän lyhytaikaista toksisuutta. GOG 211 käytti kerta-annosta 400 mg maksimaalisen progestiinivaikutuksen saavuttamiseksi.

TIETOJEN KERÄÄMINEN/TULKINTA: Tutkimusavustaja tai tutkimuslääkäri kerää kaikki tiedot. Tutkimuslääkettä annetaan potilaan ensimmäisen käynnin aikana Naisten Onkologian ohjelmassa sen jälkeen, kun on tehty päätös kohdunpoistosta monimutkaisen epätyypillisen hyperplasian tai asteen 1 tai 2 endometrioidisen adenokarsinooman vuoksi. Ennen tutkimuslääkkeen injektointia potilas täyttää kyselylomakkeen tunnistaakseen kaikki tekijät, jotka voivat vaikuttaa histologiseen vasteeseen depot-medroksiprogesteroniasetaatille, sekä demografiset lähtötiedot: ikä, rotu/etninen alkuperä, koulutustaso, painovoima ja pariteetti, pituus /paino ja painoindeksi, diabetes, verenpainetauti, munasarjojen monirakkulaoireyhtymä, epäsäännölliset kuukautiset, oraalisten ehkäisyvalmisteiden käyttö, vaihdevuodet, ikä kuukautisten alkaessa, suvussa kohdun tai munasarjan pahanlaatuisia kasvaimia, suvussa paksusuolensyöpää, tupakointi, henkilökohtainen pahanlaatuisuushistoria ja -tyyppi, epänormaali kohdun verenvuoto ja kesto, äskettäinen painonpudotus, äskettäiset vatsan turvotuksen oireet ja viimeaikaiset pahoinvoinnin/oksentelun oireet.

TILAT: Kaikki tutkimuksen potilaaseen liittyvät näkökohdat tulevat esille Naisten ja imeväisten ohjelman naisten onkologian poliklinikalla, naisten ja imeväisten sairaalan laitoshoidossa sekä naisten ja pikkulasten patologian osastolla. Tiedot kerätään aluksi potilaan ensimmäisellä käynnillä Naisten onkologian Naiset ja imeväiset -ohjelmassa, kun kohdunpoistopäätös tehdään. Tietoja kerätään vielä kerran, kun potilasta valmistellaan leikkaukseen Nais- ja pikkulasten sairaalassa. Kaksi nais- ja imeväissairaalan patologian osaston tutkimuspatologia tarkastelee koepalanäytteet ja kohdunpoistonäytteet. Tietojen käsittely ja tulkinta tapahtuu Naisten ja pikkulasten sairaalassa yhteistyössä tutkimusosaston kanssa.

LUOTTAMUKSELLISUUS: Tutkimukseen merkityiltä potilailta pyydetään lupa saada pääsy potilastietoihinsa. Potilasluottamuksellisuuden varmistamiseksi kaikkiin lomakkeisiin merkitään vain osallistujan tunnusnumero ja tunnistetiedot sisältävä avain säilytetään erikseen lukitussa kaapissa, johon vain tutkimushenkilöstö pääsee käsiksi. Sähköiset tiedot tallennetaan Care New England -tiedostopalvelimelle, tiedostopalvelimelle, joka sijaitsee fyysisesti suojatussa datakeskuksessa. Pääsy Care New England -palvelinkeskukseen on korttiohjattu ja kaikki pääsy palvelinhuoneeseen tallennetaan. Care New Englandin tietokonetilinhallintakäytännöt ja -käytännöt varmistavat, että tietokoneiden pääsy tutkimustietokantaan on rajoitettu avainhenkilöille.

TURVALLISUUS: Tutkimushenkilöstö kokoontuu tarkastelemaan turvallisuuskysymyksiä ja logistiikkaa 25 %, 50 % ja 75 % rekrytoinneilla. Haittatapahtumat ja komplikaatiot kirjataan tiedonkeruulomakkeelle, jonka PI tarkistaa jatkuvasti. PI tai muut tutkijat ilmoittavat IRB:lle ja FDA:lle kaikista depot-medroksiprogesteroniasetaatin käyttöön liittyvistä haittatapahtumista. Depot-medroksiprogesteroniasetaatti on rutiininomaisesti käytetty lääke ehkäisyssä ja lääketieteellisenä hoitona kohdun fibroidien ja varhaisen kohdun limakalvon syövän hoidossa.