Effekten af ​​neoadjuvant DMPA på kirtelcellularitet hos kvinder, der venter på hysterektomi

BAGGRUND/INTRODUKTION:

For nylig er flere modaliteter af progesteronanaloger blevet undersøgt og med succes brugt til at behandle kompleks atypisk hyperplasi (CAH) og stadium 1A, grad 1 endometrieadenokarcinom. Denne forskning fokuserer på præmenopausale kvinder med det primære mål at bevare fertiliteten ved at forsinke eller undgå kirurgisk behandling. På tværs af flere tilfældeserier er den gennemsnitlige tid til fuldstændig respons (CR: typisk defineret som fravær af hyperplasi, atypi eller neoplasi på en opfølgende biopsiprøve) 5-9 måneder med 60-70 % samlet fuldstændig responsrate og ca. % varig fuldstændig responsrate (defineret som fuldstændig histologisk respons uden tilbagefald af sygdom over den undersøgte periode). Der har ikke været publicerede randomiserede kontrollerede forsøg til at evaluere, hvilken form for progesteronbehandling, der er den mest effektive, og der er ingen konsistente retrospektive data, der tyder på overlegenhed af en given progesteronanalog eller indgivelsesmetode.

Flere patologiske forudsigere for fuldstændig respons på progesteronbehandling er blevet identificeret. I en nylig undersøgelse fandt Gunderson, at et intervalfald i kirtelcellularitet på endometriebiopsi efter behandling med progesteronterapi var en uafhængig forudsigelse for fremtidig fuldstændig respons. Mens både nedsat mitotisk indeks og nedsat kirtelcellularitet var signifikante fund i denne undersøgelse, var kun nedsat kirtelcellularitet uafhængigt forudsigende for fremtidig fuldstændig respons på multivariat analyse.

På trods af denne voksende mængde af beviser, der understøtter sikkerheden og gennemførligheden af ​​progesteronanaloger som medicinsk behandling for CAH og tidligt stadie endometrielt adenokarcinom, er lidt kendt om dets potentielle rolle som neoadjuverende kemoterapi. Et nyligt multicenter-samarbejdet forsøg koordineret af Gynecologic Oncology Group evaluerede effekten af ​​400 mg intramuskulært medroxyprogesteronacetat administreret 21-24 dage før planlagt hysterektomi for endometrioid adenokarcinom i livmoderen. Ved at sammenligne patienters post-hysterektomi-objektglas med før-behandlingsglas, fandt denne undersøgelse en delvis histologisk responsrate på 63 % blandt de 59 forsøgspersoner ved hjælp af foruddefinerede kriterier modificeret fra Wheeler 2007. En nedregulering af progesteronreceptor, progesteronreceptor beta, Bcl-2 og Ki-67 blev også noteret i post-hysterektomiprøver, hvor lavere niveauer af Ki-67 før behandling er signifikant forbundet med øget sandsynlighed for histologisk respons. Der blev ikke indsamlet kliniske data såsom patientkarakteristika, sidste tumorstadie eller specifik kirurgisk procedure (dvs. lymfadenektomi).

Spørgsmålet om progesteronanaloger som neoadjuverende kemoterapi er særligt vigtigt i betragtning af de seneste data, der viser, at forsinket tid til operation for endometriecancer (defineret som mere end 12 uger) var signifikant forbundet med nedsatte 5-års overlevelsesrater. Den samme gruppe forfattere fandt også alarmerende nok, at ventetiden i deres provins Ontario, Canada, mere end fordobledes mellem 2000 og 2009. I denne undersøgelse var mere end halvdelen af ​​de hysterektomier udført for endometriecancer ikke inden for den anbefalede grænse på seks uger fra diagnose til operation.

I betragtning af ovenstående data kan behandling med en progesteronanalog forud for hysterektomi ses som enten en vedligeholdelsesterapi eller en midlertidig foranstaltning med det primære mål at forhindre sygdomsprogression hos dem, der venter på operation, snarere end helbredende hensigter. Denne potentielle anvendelse af progesteron-analoger kan være særlig relevant i omgivelser, hvor kvinder kan forvente en lang ventetid før endelig kirurgisk behandling. Der er empirisk grundlag for denne brug af DMPA, da en særlig spændende undersøgelse fandt, at in vivo-injektion af MPA forhøjede ekspressionen af ​​et kendt metastase-suppressorgen i en murin brystkræftmodel.

Depot medroxyprogesteronacetat er en sikker, velundersøgt og veltolereret præventionsmetode, der er blevet brugt globalt siden 1960'erne. Det kræver ikke nedkøling og kan sikkert administreres i fjerntliggende omgivelser med dårlig infrastruktur, som demonstreret ved dens udbredte brug som prævention i udviklingslandene. En historie med brug af DMPA til prævention menes af Verdenssundhedsorganisationen at reducere forekomsten af ​​endometriecancer med 80 % med en beskyttelsesperiode på mindst 8 år efter ophør. Bortset fra GOG 211 er depot medroxyprogesteronacetats rolle som et potentielt neoadjuverende kemoterapeutisk middel ikke blevet undersøgt isoleret; det er snarere blevet grupperet med andre progesteronanaloger i retrospektive forsøg med fertilitetsbesparende midler til CAH eller endometriecancer.

Depot medroxyprogesteronacetat anvendes i en dosis på 150 mg til prævention, men det er blevet brugt i højere doser på op til 1000 mg ugentligt i flere måneder i forbindelse med malignitet uden kortsigtede bivirkninger noteret i disse undersøgelser. For nylig blev en enkelt dosis på 400 mg DMPA sammenlignet med venlafaxin til behandling af kvinder med generende hedeture; efter 6 uger var DMPA overlegen til at reducere hedeture og forbundet med mindre kortvarig toksicitet. GOG 211 brugte en engangsdosis på 400 mg til maksimal progestineffekt.

DATAINDSAMLING/TOLKNING: Alle data vil blive indsamlet af forskningsassistenten eller undersøgelseslægen. Studielægemidlet vil blive indgivet under patientens første besøg på programmet i kvindeonkologi efter beslutningen om at gennemgå hysterektomi for kompleks atypisk hyperplasi eller grad 1 eller grad 2 endometrioid adenokarcinom. Forud for injektion med undersøgelseslægemidlet udfyldes et spørgeskema af patienten for at identificere eventuelle faktorer, der kan påvirke histologisk respons på depot medroxyprogesteronacetat samt demografiske basisoplysninger: alder, race/etnicitet, uddannelsesniveau, graviditet og paritet, højde /vægt og kropsmasseindeks, diabetes, hypertension, polycystisk ovariesyndrom, anamnese med uregelmæssig menstruation, anamnese med p-piller, menopausal status, alder ved menarche, familiehistorie med uterus- eller ovarie-malignitet, familiehistorie med kolorektal cancer, rygehistorie, personlig historie med malignitet og type, anamnese med unormal uterin blødning og varighed, nyligt vægttab, nylige symptomer på abdominal udspilning og nylige symptomer på kvalme/opkastning.

FACILITETER: Alle patientrelaterede aspekter af undersøgelsen vil finde sted i Women and Infants Program i Women's Oncology ambulatorium, Women and Infants Hospitals indlæggelsesfaciliteter og Women and Infants Patology Department. Data vil i første omgang blive indsamlet ved patientens første besøg hos Women and Infants Program in Women's Oncology, når der træffes beslutning om at fortsætte med hysterektomi. Data vil blive indsamlet endnu en gang, mens patienten forberedes til operation som indlæggelse på Kvinde- og Spædbørnshospitalet. Biopsiprøver og hysterektomiprøver vil blive gennemgået af to undersøgelsespatologer på kvinde- og spædbørnshospitalets patologiske afdeling. Databehandling og fortolkning vil foregå på Kvinde- og Spædbørnshospitalet i samarbejde med Forskningsafdelingen.

FORTROLIGHED: De patienter, der er tilmeldt undersøgelsen, vil blive bedt om tilladelse til at få adgang til deres lægejournaler. For at sikre patienthemmeligheden vil alle formularer kun være markeret med deltagerens ID-nummer, med en nøgle indeholdende identifikationsoplysninger opbevaret separat i et aflåst skab, som kun forskningspersonale vil have adgang til. Elektroniske data vil blive gemt på Care New England-filserveren, en filserver, der er placeret i et fysisk sikret datacenter. Adgang til Care New England datacenter er kortstyret og al adgang til serverrummet registreres. Care New Englands politikker og praksis for administration af computerkontoer sikrer, at computeradgang til studiedatabasen vil være begrænset til nøglestudiepersonale.

SIKKERHED: Studiepersonale mødes for at gennemgå sikkerhedsspørgsmål og logistik ved 25 %, 50 % og 75 % rekruttering. Uønskede hændelser og komplikationer vil blive registreret på dataindsamlingsarket, som vil blive gennemgået af PI løbende. Eventuelle bivirkninger forbundet med depotbrug af medroxyprogesteronacetat vil blive rapporteret til IRB og FDA af PI eller co-investigatorer. Depot medroxyprogesteronacetat er en rutinemæssigt brugt medicin til prævention og som medicinsk behandling af livmoderfibromer og tidlig endometriecancer.