내경동맥내막절제술 중 뇌경색 예방을 위한 SONOlysis (SONOBIRDIE)

NASCET, ECST 및 ACAS 연구 결과에 따르면 경동맥 내막 절제술(CEA)은 증상이 있는 내경동맥(ICA) 협착 >50% 및 무증상 ICA 협착 >60%, resp. CEA의 수술 위험은 2~15%로 다양하며 임상적으로 무증상 미세색전증도 수술 후 인지 장애를 나타내는 미세경색을 유발할 수 있습니다.

CEA 동안 경두개 도플러(TCD) 모니터링은 두개내 동맥의 미세색전 및 혈류 변화를 감지하는 데 사용되는 일반적인 진단 방법입니다. 일부 연구에서 언급된 TCD 모니터링을 통한 CEA의 시술 전후 합병증 감소는 션트 구현의 정교한 표시, 수술 및 마취의 최적화뿐만 아니라 내인성 섬유소용해 시스템의 TCD 활성화로 인한 것입니다(급성 뇌졸중 연구에서 초음파혈전용해술과 동일). 최근에 발표된 SONOBUSTER 시험에서는 수술 중 초음파 분해가 CEA 후 새로운 뇌 경색의 발생률과 부피를 모두 감소시키는 것으로 나타났습니다.

초음파가 혈전에 미치는 영향은 2가지가 있습니다. 섬유소용해제의 혈전 침투를 가속화하여 혈전의 진동으로 인한 기계적 파괴와 온도 상승 및 섬유소용해 시스템의 국소 활성화로 내피를 자극하는 것입니다. 보조금 프로젝트 NR/9487-3/2007은 TCD 모니터링이 건강한 지원자의 섬유소 용해 시스템 활성화에 상당한 영향을 미친다는 것을 보여주었습니다.

연구 목적 무작위, 이중 맹검, 가짜 대조 연구의 목적은 뇌졸중, 일과성 허혈 감소에 대한 최대 진단 에너지가 있는 2MHz 진단 프로브를 사용하여 초음파 용해(지속적인 TCD 모니터링)의 안전성과 효과를 입증하는 것입니다. 증상 또는 무증상 ICA 협착증이 70% 이상인 환자에서 CEA 동안 내인성 섬유소용해 시스템의 활성화에 의한 발작(TIA) 및 뇌경색.

하위 연구는 초음파 검사와 대조군 사이의 자기 공명을 사용하여 감지된 뇌경색의 위험을 비교하는 것을 목표로 합니다.

연구 설계

개요:

SONOBIRDIE 임상시험은 허혈성 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, TIA, 사망, 뇌경색 및 뇌경색 및 인지 저하의 위험 감소에 대한 초음파 검사(지속적인 TCD 모니터링)의 안전성과 효과를 입증하기 위해 설계된 무작위, 단일 맹검, 가짜 대조 연구입니다. 70% 이상의 ICA 협착증이 있는 환자에서 CEA 동안.

예상 샘플 크기:

샘플 크기는 대조군(예상 유병률, 4%)과 비교하여 초음파 요법 그룹(예상 유병률, 1.5%)에서 수술 후 30일 동안 허혈성 뇌졸중, TIA 및 사망의 예상되는 2.5% 절대 위험 감소를 기반으로 합니다. . 사전 연구 계산에 따르면 각 그룹에서 최소 746명의 환자가 후속 조치 또는 연구 참여를 거부합니다.

하위 연구를 위한 샘플 크기는 대조군(예상 유병률, 25% ). 사전 연구 계산에 따르면 각 그룹에서 최소 112명의 환자가 후속 조치 또는 연구 참여를 거부합니다.

테스트 장치:

경두개 도플러 시스템(예: DWL Multi-Dop T1, DWL, Sipplingen, Germany)를 진단용 2MHz 프로브와 함께 초음파 분해(비진단 TCD 도플러 모니터링)에 사용합니다.

초음파 분해:

초음파 용해 그룹으로 무작위 배정된 환자에서 최대 진단 에너지(TIC~1.3)로 진단용 2MHz TCD 프로브를 사용하여 중재하는 동안 55mm 깊이의 MCA 세그먼트를 지속적으로 모니터링합니다. 샘플 부피 10mm.

가짜 절차:

대조군으로 무작위 배정된 환자의 경우 TCD 탐침은 초음파 용해군 환자와 마찬가지로 특수 헬멧을 사용하여 필요한 위치에 고정되지만 55mm 깊이의 MCA 세그먼트는 진단용 2MHz TCD 탐침을 사용하여 최대 진단 에너지와 TCD 모니터링은 나중에 중지됩니다.

경동맥 내막절제술:

수술은 전신마취 또는 국소마취(수술팀의 판단에 맡김)로 흉유돌근의 앞각도를 절개하여 시행합니다. 총경동맥(CCA)과 이후 ICA 및 외경동맥(ECA)은 무료로 절단됩니다. 총경동맥, ICA 및 ECA는 일시적으로 폐쇄됩니다. CCA와 ICA의 세로 절단을 사용하여 죽상경화반을 시각화합니다. 플라크는 현미경 제어하에 제거되고 나중에 동맥 절개 봉합은 모노필 비흡수성 섬유 6/0을 사용하여 수행됩니다. 수술이 끝나기 직전에 지혈 과정을 조절하고 배액을 합니다. 피하조직과 피부조직을 봉합하여 수술을 마무리합니다. 미분획 헤파린(100 IU/kg 체중)은 동맥 절개 직전에 모든 환자에게 투여될 것입니다. CCA 및 ICA를 클리핑한 후 MCA로의 담보 흐름이 불충분한 경우 일시적인 션트가 사용됩니다. 항혈소판제 요법(Aggrenox, clopidogrel 75mg/day 또는 acetylsalicylic acid 100mg/day)은 모든 환자에게 지속적으로 사용한다. 외과의는 sonolysis 또는 가짜 절차에 눈이 멀 것입니다.

자기 공명 영상:

자기 공명 영상은 하위 연구에 등록된 환자에서 수행됩니다. 자기 공명 영상 프로토콜은 4개의 시퀀스로 구성됩니다. 1. T2TSE; 2. 음주운전. 시퀀스 1 - 3은 동일한 레벨에 적용되며 동일한 슬라이스 두께와 동일한 절단 번호를 갖습니다. 슬라이스 두께는 자체 절단 두께(5mm) + 거리 계수(30%)로 구성됩니다. 슬라이스의 표준 수는 19입니다. 표준 슬라이스 레벨은 원거리 인공물의 최소화로 인해 두개골 베이스의 수정된 레벨로 간주됩니다. 확산 가중 시퀀스는 b 값이 500과 1000일 때 검사된 뇌 조직의 모든 지점의 중간(평균) 확산성을 나타냅니다. 이 시퀀스는 출혈(T2*EPI)을 평가하고 감소된 확산 부위를 모니터링하기 위해 적용됩니다(DWI, b=500 및 1000). 3. 출혈(미세출혈 포함) 감지를 위한 T2 별 가중 기울기 재현 에코(GRE) 시퀀스 4. 유체 감쇠 반전 복구(FLAIR). 새로운 경색의 존재는 개입된 ICA 영역 및 대측 ICA 영역에서 전체 뇌에서 별도로 평가될 것입니다.

뇌의 새로운 허혈성 병변은 치료 전 MRI에 나타나지 않은 개입 후 DWI 시퀀스의 고강도 병변으로 정의됩니다.

새로운 뇌 경색의 양은 수동으로 측정됩니다. 뇌의 허혈성 병변은 2명의 맹검 연구자가 합의에 의해 평가할 것입니다.

임상 검사 및 인지 테스트:

표준 신체 및 신경학적 검사(National Institutes of Health Stroke Scale - NIHSS, Modified Rankin scale - mRS 및 Addenbrooke's Cognitive Examination Revised - ACE-R 포함)는 CEA 이전, CEA 후 24시간, 30일 및 1년에 수행됩니다. 무작위화 후.

무작위화:

연속 환자는 컴퓨터 생성 1:1 무작위화에 의해 초음파 분해 또는 대조군에 배정됩니다.

분석 세트

효능 분석은 치료 의향 모집단에 대해 일차적으로 수행될 것입니다. 2차 분석은 프로토콜별 모집단에 대해서도 수행됩니다. 치료 의향 모집단은 정보에 입각한 동의서에 서명한 모든 무작위 피험자로 구성됩니다. 프로토콜별 모집단은 주요 프로토콜 편차가 없는 치료 의향 모집단의 모든 피험자를 제외합니다.

• 포함 또는 제외 기준 위반.
• 30일 이내 동의철회
• 다른 치료 부문으로 교차합니다. 교차는 10분 이상 지속적인 TCD 모니터링을 받는 대조군에 무작위 배정된 환자와 10분 미만의 초음파 용해 그룹에 무작위 배정된 환자로 정의됩니다.
• 초음파 검사 그룹으로 무작위 배정된 환자의 경우 총 초음파 검사 시간이 40분 미만
• 대조군으로 무작위 배정된 환자에 대해 40분 이상의 총 TCD 모니터링 시간
• 무작위화 2일(48시간) 이내가 아닌 경동맥 내막 절제술
• 3회(CEA 후 24시간), 4회(CEA 후 30일) 또는 5회(CEA 후 1년) 중 적어도 한 번은 참석하지 않음
• 지정된 시간 범위 밖에서 평가된 결과

안전성 모집단은 연구 개입 중 하나를 받은 FAS의 모든 피험자로 구성됩니다. 피험자는 그들이 실제로 받은 치료(치료받은 대로)에 따라 분석됩니다.

• 10분 이상 지속적인 TCD 모니터링을 받는 대조군으로 무작위 배정된 환자는 초음파 용해를 받은 것으로 간주됩니다.
• 10분 미만의 초음파 요법을 받은 초음파 요법 그룹으로 무작위 배정된 환자는 대조 중재를 받은 것으로 간주됩니다.

통계적 방법 1차 분석은 전체 분석 세트를 기반으로 합니다. 누락된 데이터는 통계 분석 계획에 따라 처리됩니다. 허혈성 뇌졸중, TIA 또는 30일 이내 사망의 복합 비율은 95% 윌슨 점수 신뢰 구간으로 두 그룹에서 계산됩니다. 그룹은 카이 제곱 테스트를 사용하여 비교됩니다. 효과 측정으로 Newcombe 하이브리드 점수 95% CI를 사용하여 절대 위험 차이를 계산할 것입니다.

치사율은 각 치료 그룹에 대한 Kaplan-Meier 곡선으로 그래픽으로 표시됩니다. 그룹은 로그 순위 테스트를 사용하여 비교됩니다. 두 그룹에 대한 30일에서의 사망률 및 그룹 간의 차이는 Kaplan-Meier 추정기에서 95% CI로 계산됩니다. 95% CI의 위험 차이가 제공되며 Greenwood 표준 오류 및 정규 근사치를 사용하여 로그 스케일에서 계산됩니다.

30일 이내의 임의의 뇌졸중 및 심근경색의 비율은 비모수적 누적 발생률 함수 추정기를 사용하여 경쟁 이벤트 및 95% CI로 사망을 사용하여 각 그룹에 대해 계산됩니다. 인지 기능의 변화는 기준선 값이 있는 선형 회귀를 사용하는 그룹과 공변량(일반적으로 ANCOVA라고 함)으로 그룹 간에 비교됩니다. 선형 회귀에 대한 가정(오차의 동분산성 및 정규성)은 잔차 대 피팅 및 QQ 플롯을 사용하여 검증됩니다. 가정이 충족되지 않으면 변환(예: log), 보다 강력한 방법(예: 강력한 표준 오류) 또는 비모수적 방법이 고려됩니다.

바이너리 하위 연구 결과(적어도 하나의 새로운 병변의 출현)는 카이 제곱 테스트를 사용하여 비교됩니다. 효과는 Newcombe 하이브리드 점수 95% CI와 절대 위험 차이로 표시됩니다.

새로운 병변의 수는 정확한 포아송 테스트를 사용하여 그룹 간에 비교됩니다. 효과는 정확한 95% CI의 발생률 비율로 표시됩니다.

다변량 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 주요 결과(허혈성 뇌졸중, TIA 및 사망의 복합), 인지 저하 또는 새로운 뇌경색의 가능한 예측 변수를 분석합니다. 후보 예측 변수에는 연령, 성별, 협착의 측면, 증상이 있는 협착, 증상에서 CEA까지의 시간, 동측 ICA 협착의 백분율, 반대측 ICA 협착의 백분율, 동맥성 고혈압, 진성 당뇨병, 고지혈증, 흡연, 알코올 남용, 관상 동맥 심장 질환, 심방 세동, 마취 유형, 션트 사용, 항혈전제 사용, 항고혈압제 수, 인슐린 사용, 경구 항당뇨병 사용, 수술 전후 헤파린 사용, 수술 전후 헤파린 용량, 스타틴 사용, 스타틴 용량, 동측 경동맥 협착증의 플라크 유형. 모든 모델에는 치료 그룹이 포함됩니다. 결과는 95% CI의 승산비로 보고됩니다.

데이터는 R(R Development Core Team. 2008. R: 통계 컴퓨팅을 위한 언어 및 환경. 통계 컴퓨팅을 위한 R 기반. 비엔나, 오스트리아), Stata(StataCorp. 2017. Stata 통계 소프트웨어: 릴리스 15. College Station, TX: StataCorp LLC) 및/또는 SPSS(IBM, Armonk, NY, USA).