内頸動脈内膜切除術中の脳梗塞の予防における SONOlysis (SONOBIRDIE)

NASCET、ECST、および ACAS 研究の結果は、頸動脈内膜切除術 (CEA) が、50% を超える症候性内頸動脈 (ICA) 狭窄および 60% を超える無症候性 ICA 狭窄を有する患者にとって有益な治療法であることを示しました。 CEA の外科的リスクは 2 ～ 15% の間で変動し、臨床的に無症状の微小塞栓症でさえ、術後の認知障害を伴う微小梗塞を引き起こす可能性があります。

CEA 中の経頭蓋ドップラー (TCD) モニタリングは、頭蓋内動脈の微小塞栓および血流の変化の検出に使用される一般的な診断方法です。 一部の研究で言及されている TCD モニタリングによる CEA の周術期合併症の減少は、シャント実装の高度な適応、手術および麻酔の最適化だけでなく、内因性線維素溶解系の TCD 活性化 (急性脳卒中研究におけるソノ血栓溶解と同等) によるものであるべきです。 最近発表された SONOBUSTER 試験では、術中ソノリシスが CEA 後の新たな脳梗塞の発生率と量の両方を減少させることが示されました。

血栓に対する超音波の 2 つの影響が考えられます。血栓溶解剤の血栓への浸透の加速を伴う血栓の振動による機械的破壊と、温度の上昇、および線維素溶解系の局所的活性化による内皮の刺激です。 助成プロジェクト NR/9487-3/2007 は、TCD モニタリングが健康なボランティアの線溶系の活性化に大きな影響を与えることを示しました。

研究の目的 無作為化、二重盲検、偽対照研究の目的は、脳卒中、一過性虚血の減少に関する最大の診断エネルギーを備えた 2 MHz 診断プローブを使用したソノリシス (継続的な TCD モニタリング) の安全性と有効性を実証することです。症候性または無症候性 ICA 狭窄の 70% 以上の患者における CEA 中の内因性線溶系の活性化による発作 (TIA) および脳梗塞。

サブスタディの目的は、ソノリシス群と対照群の間で、磁気共鳴を使用して検出された脳梗塞のリスクを比較することです。

研究デザイン

概要：

SONOBIRDIE試験は、ソノリシスによる虚血性脳卒中、TIA、死亡、脳梗塞、および認知機能低下のリスクの軽減におけるソノリシスの安全性と有効性（継続的なTCDモニタリング）を実証するために設計された無作為化、単一盲検、偽対照試験です。 70% 以上の ICA 狭窄を有する患者の CEA 中。

予想されるサンプル サイズ:

サンプルサイズは、対照群（推定有病率、4％）と比較して、ソノリシス群（推定有病率、1.5％）の術後30日間の虚血性脳卒中、TIA、および死亡の予想2.5％絶対リスク減少に基づいています。 . 研究前の計算では、10% がフォローアップまたはフォローアップのために失われると仮定すると、0.05 のアルファ値 (両側) および 0.8 のベータ値で有意差を達成するには、各グループで最低 746 人の患者が必要であることが示されました。研究への参加を拒否します。

サブスタディのサンプルサイズは、対照群（推定有病率、25％）と比較して、ソノリシス群（推定有病率、10％）の拡散強調画像MRI（DWI-MRI）での新しい虚血性病変の予想15％減少に基づいています。 ）。 研究前の計算では、10% がフォローアップまたはフォローアップのために失われると仮定すると、0.05 のアルファ値 (両側) および 0.8 のベータ値で有意差を達成するには、各グループで最低 112 人の患者が必要であることが示されました。研究への参加を拒否します。

テスト装置:

経頭蓋ドップラー システム (例: DWL Multi-Dop T1、DWL、Sipplingen、Germany) と診断 2 MHz プローブをソノリシス (非診断 TCD ドップラー モニタリング) に使用します。

ソノリシス:

ソノリシス群に無作為に割り付けられた患者では、深さ 55 mm の MCA セグメントが、最大診断エネルギー (TIC~1.3) の診断用 2 MHz TCD プローブを使用して、介入中に継続的に監視されます。 サンプル量10mm。

偽の手順:

コントロール グループにランダム化された患者では、TCD プローブは、ソノリシス グループの患者と同様に特別なヘルメットを使用して必要な位置に固定されますが、深さ 55 mm の MCA セグメントは、診断用の 2 MHz TCD プローブを使用してのみローカライズされます。その後、最大診断エネルギーと TCD 監視が停止されます。

頸動脈内膜切除術：

手術は、全身麻酔または局所麻酔で行われます (決定は手術チームの裁量に委ねられます)。 総頸動脈 (CCA) およびその後の ICA と外頸動脈 (ECA) は自由に切断されます。 総頸動脈、ICA、ECA は一時的に閉鎖されます。 CCA と ICA の縦方向のカットを使用して、アテローム硬化性プラークが視覚化されます。 プラークは、顕微鏡制御下で撤回され、後でモノフィル非吸収性繊維 6/0 を使用して動脈切開の縫合が行われます。 手術の終了直前に、止血プロセスが制御され、ドレナージが行われます。 手術は皮下組織と皮膚を縫合して完了します。 未分画ヘパリン (100 IU/kg 体重) は、動脈切開の直前にすべての患者に投与されます。 CCA と ICA のクリッピング後に MCA への担保フローが不十分な場合は、一時的なシャントが使用されます。 抗血小板療法 (Aggrenox、クロピドグレル 75 mg/日またはアセチルサリチル酸 100 mg/日) は、すべての患者で継続的に使用されます。 外科医は、ソノリシスまたは偽の手順について盲検化されます。

磁気共鳴画像：

サブスタディに登録された患者では、磁気共鳴画像法が実施されます。 磁気共鳴イメージング プロトコルは、次の 4 つのシーケンスで構成されます。1. T2TSE。 2.飲酒運転。 シーケンス 1 ～ 3 は同じレベルで適用され、同じスライス厚と同じカット数になります。 スライス厚は、独自のカット厚 (5 mm) + 距離係数 (30 %) で構成されます。 標準枚数は19枚となります。 標準的なスライス レベルは、遠くのアーティファクトを最小限に抑えるために、頭蓋底のレベルを変更したものと見なされます。 拡散強調シーケンスは、b 値が 500 と 1000 の場合に、検査された脳組織のすべてのポイントの中間 (平均) 拡散率を示します。 このシーケンスは、出血 (T2 * EPI) を評価し、拡散が減少した部位 (DWI、b=500 および 1000) を監視するために適用されます。 3. 出血 (微小出血を含む) を検出するための T2 スター加重グラジエント リコール エコー (GRE) シーケンス。 4. 流体減衰反転回復 (FLAIR)。 新しい梗塞の存在は、脳全体、介入されたICA領域、および反対側のICA領域で別々に評価されます。

脳の新しい虚血性病変は、治療前の MRI には存在しなかった介入後 DWI シーケンスの高強度病変として定義されます。

新しい脳梗塞の量は手動で測定されます。 脳の虚血性病変は、盲検化された 2 人の研究者によってコンセンサスによって評価されます。

臨床検査および認知検査：

標準的な身体的および神経学的検査（国立衛生研究所の脳卒中スケール - NIHSS、修正ランキンスケール - mRS、および改訂されたアデンブルックの認知検査 - ACE-Rを含む）は、CEAの前、CEAの24時間後、30日後、および1年後に実施されます。ランダム化後。

ランダム化:

連続した患者は、コンピューターで生成された 1:1 の無作為化によってソノリシスまたはコントロール グループに割り当てられます。

分析セット

有効性分析は、治療目的の集団に対して一次的に実行されます。 二次分析は、プロトコルごとの集団に対しても実行されます。 治療目的集団は、インフォームドコンセントに署名した無作為化されたすべての被験者で構成されます。 プロトコルごとの集団は、主要なプロトコルからの逸脱がなかった治療意図集団のすべての被験者を除外します。

• 包含基準または除外基準の違反。
• 30日以内の同意撤回
• 他の治療アームへのクロスオーバー。 クロスオーバーは、10 分以上の連続 TCD モニタリングを受ける対照群に無作為に割り付けられた患者と、10 分未満のソノリシスを受けるソノリシス群に無作為に割り付けられた患者として定義されます。
• ソノリシス群にランダム化された患者のソノリシスの合計時間が40分未満
• 対照群にランダム化された患者のTCDモニタリングの合計時間は40分以上
• -無作為化から2日（48時間）以内ではない頸動脈内膜切除術
• 訪問3（CEAの24時間後）、4（CEAの30日後）、または5（CEAの1年後）の少なくとも1つに出席していない
• 指定された時間枠外で評価された結果

安全母集団は、FAS で研究介入の 1 つを受けたすべての被験者で構成されます。 被験者は、実際に受けた治療（治療として）に従って分析されます。

• 10分以上継続的なTCDモニタリングを受ける対照群に無作為に割り付けられた患者は、ソノリシスを受けたと見なされます。
• 10分未満のソノリシスを受けるソノリシス群に無作為に割り付けられた患者は、対照介入を受けたとみなされる。

統計的方法 一次分析は、完全な分析セットに基づいて行われます。 欠落データは統計解析計画に従って処理されます。 虚血性脳卒中、TIA、または 30 日以内の死亡の複合体の割合は、95% のウィルソン スコア信頼区間を使用して両方のグループで計算されます。 グループは、カイ二乗検定を使用して比較されます。 効果の尺度として、Newcombe ハイブリッド スコア 95% CI で絶対リスク差を計算します。

死亡率は、各治療グループのカプラン-マイヤー曲線によってグラフで示されます。 グループは、ログランク検定を使用して比較されます。 両方のグループの 30 日での死亡率とグループ間の差は、Kaplan-Meier 推定量から 95% CI で計算されます。 グリーンウッド標準誤差と正規近似を使用して対数スケールで計算された、95% CI のリスク差が提供されます。

30日以内の脳卒中および心筋梗塞の割合は、死亡を競合イベントおよび95％CIとするノンパラメトリック累積発生率関数推定量を使用して、各グループについて計算されます。 認知機能の変化は、ベースライン値とグループを共変量として線形回帰を使用してグループ間で比較されます (通常、ANCOVA と呼ばれます)。 線形回帰の仮定 (誤差の等分散性と正規性) は、残差対適合および QQ プロットを使用して検証されます。 仮定が満たされない場合、変換 (例: ログ)、より堅牢な方法 (例: ロバストな標準誤差) またはノンパラメトリック法が考慮されます。

バイナリ サブスタディの結果 (少なくとも 1 つの新しい病変の出現) は、カイ 2 乗検定を使用して比較されます。 効果は、Newcombe ハイブリッド スコア 95% CI による絶対リスク差として示されます。

新しい病変の数は、正確なポアソン検定を使用してグループ間で比較されます。 効果は、正確な 95% CI の発生率比として表示されます。

多変量ロジスティック回帰分析を使用して、主要な結果 (虚血性脳卒中、TIA、および死亡の複合)、認知機能低下、または新しい脳梗塞の可能な予測因子を分析します。 候補となる予測因子には、年齢、性別、狭窄の側、症候性狭窄、症状から CEA までの時間、同側の ICA 狭窄の割合、対側の ICA 狭窄の割合、動脈性高血圧症、真性糖尿病、高脂血症、喫煙、アルコール乱用、冠状動脈性心疾患、心房などがあります。細動、麻酔の種類、シャントの使用、抗血栓薬の使用、降圧薬の数、インスリンの使用、経口抗糖尿病薬の使用、周術期のヘパリンの使用、周術期のヘパリンの投与量、スタチンの使用、スタチンの投与量、同側頸動脈狭窄症におけるプラークの種類。 すべてのモデルには治療グループが含まれます。 結果は、95% CI のオッズ比として報告されます。

R（R Development Core Team. 2008年。 R: 統計計算のための言語と環境。 統計計算のための R 財団。 ウィーン、オーストリア)、Stata (StataCorp. 2017年。 Stata 統計ソフトウェア: リリース 15。 テキサス州カレッジステーション: StataCorp LLC) および/または SPSS (IBM、米国ニューヨーク州アーモンク)。