SONOlysis 在颈内动脉内膜切除术中预防脑梗塞 (SONOBIRDIE)

NASCET、ECST 和 ACAS 研究的结果表明，颈动脉内膜切除术 (CEA) 对于症状性颈内动脉 (ICA) 狭窄 >50% 和无症状 ICA 狭窄 >60% 的患者是一种有益的治疗方法。 CEA 的手术风险在 2% 到 15% 之间变化，甚至临床上无症状的微栓塞也会导致微梗塞，并伴有术后认知缺陷。

CEA 期间的经颅多普勒 (TCD) 监测是一种常用的诊断方法，用于检测颅内动脉中的微栓子和血流变化。 一些研究中提到的使用 TCD 监测的 CEA 围手术期并发症的减少应该不仅是由于分流实施的复杂指示、手术和麻醉的优化，而且还由于内源性纤维蛋白溶解系统的 TCD 激活（相当于急性卒中研究中的声溶栓）。 最近发表的 SONOBUSTER 试验表明，术中声溶解降低了 CEA 后新发脑梗死的发生率和体积。

超声对血栓有 2 种可能的影响 - 由于血栓振动引起的机械破坏，同时纤维蛋白溶解剂加速渗透到血栓中，以及温度升高和内皮细胞刺激，同时局部激活纤维蛋白溶解系统。 资助项目 NR/9487-3/2007 表明，TCD 监测对健康志愿者的纤维蛋白溶解系统的激活有显着影响。

研究目的 随机、双盲、假对照研究的目的是证明使用具有最大诊断能量的 2-MHz 诊断探头进行超声溶解（连续 TCD 监测）的安全性和有效性，以减少中风、短暂性脑缺血在有≥70% 有症状或无症状的 ICA 狭窄患者中，CEA 期间内源性纤维蛋白溶解系统的激活导致发作 (TIA) 和脑梗塞。

该子研究旨在比较超声处理组和对照组之间使用磁共振检测到的脑梗死风险。

学习规划

概述：

SONOBIRDIE 试验是一项随机、单盲、假对照研究，旨在证明超声溶解（持续 TCD 监测）在降低缺血性中风、TIA、死亡、脑梗死和认知能力下降风险方面的安全性和有效性ICA 狭窄≥70% 的患者在 CEA 期间。

预期样本量：

样本量基于与对照组（估计患病率 4%）相比，sonolysis 组（估计患病率 1.5%）术后 30 天期间缺血性卒中、TIA 和死亡的预期绝对风险降低 2.5% . 研究前的计算表明，每组至少需要 746 名患者才能达到 alpha 值为 0.05（双尾）和 beta 值为 0.8 的显着差异，假设有 10% 的患者失访或拒绝参与研究。

亚组研究的样本量基于与对照组（估计患病率 25%）相比，超声溶解组（估计患病率 10%）扩散加权成像-MRI (DWI-MRI) 新缺血性病变预期减少 15% ). 研究前的计算表明，每组至少需要 112 名患者才能达到 alpha 值为 0.05（双尾）和 beta 值为 0.8 的显着差异，假设 10% 将失访或拒绝参加研究。

测试设备：

经颅多普勒系统（例如 DWL Multi-Dop T1, DWL, Sipplingen, Germany) 与诊断 2-MHz 探头将用于声波分解（非诊断 TCD 多普勒监测）。

声解：

在随机分配到超声溶解组的患者中，将在干预期间使用具有最大诊断能量 (TIC~1.3) 的诊断 2-MHz TCD 探头连续监测深度为 55 mm 的 MCA 段， 样品体积 10 毫米。

假程序：

在随机分配到对照组的患者中，TCD 探头将像超声溶解组患者一样使用特殊头盔固定在所需位置，但深度为 55 毫米的 MCA 段将仅使用诊断性 2-MHz TCD 探头进行定位最大诊断能量和 TCD 监测将在之后停止。

颈动脉内膜切除术：

手术将在全身麻醉或局部麻醉下进行（决定将由手术团队自行决定），使用胸骨乳突肌前角切口。 颈总动脉 (CCA) 和后来的 ICA 以及颈外动脉 (ECA) 将被切除。 颈总动脉、ICA 和 ECA 将暂时关闭。 使用 CCA 和 ICA 的纵向切割，动脉粥样硬化斑块将被可视化。 将在显微镜控制下取出斑块，随后将使用 monophil 非吸收性纤维 6/0 进行动脉切开术的缝合。 手术即将结束前，将控制止血过程并进行引流。 手术将通过缝合皮下组织和皮肤来完成。 将在动脉切开术之前对所有患者施用普通肝素（100 IU/kg 体重）。 如果在剪除 CCA 和 ICA 后流入 MCA 的侧支血流不足，将使用时间分流器。 所有患者将连续使用抗血小板治疗（Aggrenox、氯吡格雷 75 mg/天或乙酰水杨酸 100 mg/天）。 外科医生将不知道超声处理或假手术。

磁共振成像：

将对参加子研究的患者进行磁共振成像。 磁共振成像协议由 4 个序列组成： 1. T2TSE； 2. 酒后驾车。 序列 1 - 3 将应用于同一层，它们将具有相同的切片厚度和相同的切割编号。 切片厚度包括其自身的切割厚度 (5 mm) + 距离系数 (30 %)。 标准切片数为 19。 由于远处伪影的最小化，标准切片水平被认为是颅底的修改水平。 当 b 值为 500 和 1000 时，扩散加权序列显示被检查脑组织的每个点的中间（平均）扩散率。 应用该序列以评估出血 (T2*EPI) 并监测扩散减少的部位（DWI，b=500 和 1000）； 3. 用于检测出血（包括微出血）的 T2 星加权梯度回忆回波 (GRE) 序列； 4. 流体衰减反转恢复 (FLAIR)。 将在全脑、干预的 ICA 区域和对侧 ICA 区域中分别评估新梗塞的存在。

大脑中新的缺血性病变被定义为干预后 DWI 序列上的高信号病变，这些病变在治疗前 MRI 上不存在。

新脑梗塞的体积将被手动测量。 大脑中的缺血性病变将由两名盲化的研究者以协商一致的方式进行评估。

临床检查和认知测试：

将在 CEA 之前、CEA 之后 24 小时、30 天和 1 年进行标准身体和神经系统检查（包括美国国立卫生研究院卒中量表 - NIHSS、改良 Rankin 量表 - mRS 和 Addenbrooke 认知检查修订版 - ACE-R）随机化后。

随机化：

通过计算机生成的 1:1 随机化，连续的患者将被分配到超声溶解组或对照组。

分析集

将主要针对意向治疗人群进行疗效分析。 还将针对符合方案的人群进行二次分析。 意向治疗人群将包括所有签署知情同意书的随机受试者。 符合方案人群将排除意向治疗人群中没有任何重大方案偏差的所有受试者：

• 违反纳入或排除标准。
• 在 30 天内撤回同意
• 交叉到另一个治疗组。 交叉被定义为接受连续 TCD 监测 10 分钟或更长时间的随机分配到对照组的患者和接受少于 10 分钟超声溶解的随机分配到超声溶解组的患者。
• 随机分配到超声溶解组的患者的超声溶解总时间少于 40 分钟
• 随机分配到对照组的患者的 TCD 监测总时间为 40 分钟或更长时间
• 颈动脉内膜切除术未在随机分组后 2 天（48 小时）内进行
• 未参加至少一次访问 3（CEA 后 24 小时）、4（CEA 后 30 天）或 5（CEA 后 1 年）
• 在指定时间窗口之外评估的结果

安全人群包括 FAS 中确实接受其中一项研究干预的所有受试者。 受试者将根据他们实际接受的治疗（如治疗）进行分析：

• 随机分配到接受连续 TCD 监测 10 分钟或更长时间的对照组的患者将被视为接受了超声溶解。
• 接受不到 10 分钟超声溶解的随机分配到超声溶解组的患者将被视为已接受对照干预。

统计方法主要分析将基于完整的分析集。 缺失数据按统计分析方案处理。 将计算两组中 30 天内缺血性中风、TIA 或死亡的复合比例，并具有 95% Wilson 评分置信区间。 组将使用卡方检验进行比较。 作为效果测量，我们将使用 Newcombe 混合评分 95% CI 计算绝对风险差异。

每个治疗组的死亡率将通过 Kaplan-Meier 曲线以图形方式描绘。 将使用对数秩检验对组进行比较。 两组的 30 天死亡率和组间差异将使用 Kaplan-Meier 估计器的 95% CI 进行计算。 将提供具有 95% CI 的风险差异，使用格林伍德标准误差和正态近似值在对数尺度上计算。

将使用以死亡作为竞争事件和 95% CI 的非参数累积发生率函数估计器计算每组 30 天内任何中风和心肌梗塞的比例。 将使用具有基线值的线性回归和作为协变量的组（通常称为 ANCOVA）来比较组之间认知功能的变化。 线性回归的假设（误差的同方差性和正态性）将使用残差与拟合图和 QQ 图进行验证。 如果不满足假设，转换（例如 日志），更强大的方法（例如 稳健的标准误差）或非参数方法将被考虑。

二元子研究结果（至少一个新病变的出现）将使用卡方检验进行比较。 效果将作为绝对风险差异与 Newcombe 混合分数 95% CI 呈现。

将使用精确泊松检验在各组之间比较新病变的数量。 效果将呈现为具有精确 95% CI 的发生率比率。

多变量逻辑回归分析将用于分析主要结果（缺血性中风、TIA 和死亡的综合）、认知能力下降或新发脑梗死的可能预测因素。 候选预测因子包括年龄、性别、狭窄侧、症状性狭窄、从症状到 CEA 的时间、同侧 ICA 狭窄百分比、对侧 ICA 狭窄百分比、动脉高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、酗酒、冠心病、心房颤动、麻醉类型、分流使用、抗血栓药物使用、降压药数量、胰岛素使用、口服降糖药使用、围手术期肝素使用、围手术期肝素剂量、他汀类药物使用、他汀类药物剂量、同侧颈动脉狭窄斑块类型。 所有模型都将包括治疗组。 结果将报告为优势比和 95% CI。

数据将使用 R (R Development Core Team. 2008. R：一种用于统计计算的语言和环境。 R 统计计算基金会。 奥地利维也纳），Stata（StataCorp. 2017. Stata 统计软件：第 15 版。 College Station, TX: StataCorp LLC) 和/或 SPSS (IBM, Armonk, NY, USA)。