SONOlyse til forebyggelse af hjerneinfarktioner under intern carotis endarterektomi (SONOBIRDIE)

Resultater af NASCET-, ECST- og ACAS-studierne viste, at carotis-endarterektomi (CEA) var en gavnlig terapi for patienter med en symptomatisk intern carotidarterie (ICA) stenose >50 % og asymptomatisk ICA-stenose >60 %, hhv. Kirurgisk risiko for CEA varierede mellem 2 og 15 %, og selv klinisk stille mikroemboli kan forårsage mikroinfarkter med postoperativ kognitiv deficit.

Transkraniel Doppler (TCD) overvågning under CEA er en almindelig diagnostisk metode, der bruges til påvisning af mikroemboli og ændringer i blodgennemstrømningen i intrakranielle arterier. Reduktion af periprocedurale komplikationer af CEA med TCD-monitorering, der henvises til i nogle undersøgelser, bør ikke kun skyldes sofistikeret indikation af shuntimplementering, optimering af kirurgi og anæstesi, men også på grund af TCD-aktivering af det endogene fibrinolytiske system (svarende til sonotrombolyse i undersøgelser af akut slagtilfælde). Det nyligt offentliggjorte SONOBUSTER-forsøg viste, at intraoperativ sonolyse reducerede både forekomsten og mængden af ​​nye hjerneinfarkter efter CEA.

Der er 2 mulige effekter af ultralyd på trombe - mekanisk ødelæggelse på grund af vibration af trombe med acceleration af penetration af fibrinolytika i trombe og forhøjelse af temperatur og stimulering af endotel med lokal aktivering af fibrinolytisk system. Tilskudsprojekt NR/9487-3/2007 viste, at TCD-monitorering har en signifikant effekt på aktivering af fibrinolytisk system hos raske frivillige.

UNDERSØGELSESFORMÅL Formålet med det randomiserede, dobbeltblindede, sham-kontrollerede studie er at demonstrere sikkerheden og effektiviteten af ​​sonolyse (kontinuerlig TCD-monitorering) ved hjælp af en 2-MHz diagnostisk sonde med en maksimal diagnostisk energi til reduktion af slagtilfælde, forbigående iskæmisk angreb (TIA) og hjerneinfarkt ved aktivering af endogene fibrinolytiske system under CEA hos patienter med ≥70 % symptomatisk eller asymptomatisk ICA-stenose.

Delstudiet har til formål at sammenligne risikoen for hjerneinfarkt påvist ved hjælp af magnetisk resonans mellem sonolyse og kontrolgruppe.

STUDERE DESIGN

Oversigt:

SONOBIRDIE Trial er et randomiseret, enkeltblindt, sham-kontrolleret studie designet til at demonstrere sikkerheden og effektiviteten af ​​sonolyse (kontinuerlig TCD-monitorering) til reduktion af risikoen for iskæmisk slagtilfælde, TIA, død, hjerneinfarkter og kognitiv tilbagegang ved sonolysen under CEA hos patienter med ≥70 % ICA-stenose.

Forventet prøvestørrelse:

Prøvestørrelsen er baseret på en forventet 2,5 % absolut risikoreduktion af iskæmisk slagtilfælde, TIA og død i den 30-dages postoperative periode i sonolysegruppen (estimeret prævalens, 1,5%) sammenlignet med kontrolgruppen (estimeret prævalens, 4%) . Forundersøgelsesberegninger viste, at der er behov for et minimum på 746 patienter i hver gruppe for at nå en signifikant forskel med en alfaværdi på 0,05 (two-tailed) og en betaværdi på 0,8 under antagelse af, at 10 % ville gå tabt ved opfølgning eller nægte at deltage i undersøgelsen.

Prøvestørrelsen for delstudie er baseret på en forventet 15 % reduktion af nye iskæmiske læsioner på diffusionsvægtet billeddannelse-MRI (DWI-MRI) i sonolysegruppen (estimeret prævalens, 10 %) sammenlignet med kontrolgruppen (estimeret prævalens, 25 % ). Forundersøgelsesberegninger viste, at der var behov for et minimum på 112 patienter i hver gruppe for at nå en signifikant forskel med en alfaværdi på 0,05 (two-tailed) og en betaværdi på 0,8 under antagelse af, at 10 % ville gå tabt ved opfølgning eller nægte at deltage i undersøgelsen.

Testenhed:

De transkranielle Doppler-systemer (f.eks. DWL Multi-Dop T1, DWL, Sipplingen, Tyskland) med en diagnostisk 2-MHz probe vil blive brugt til sonolyse (ikke-diagnostisk TCD Doppler-monitorering).

Sonolyse:

Hos patienter, der er randomiseret i sonolyse-gruppen, vil MCA-segmentet i en dybde på 55 mm løbende blive overvåget under intervention ved hjælp af en diagnostisk 2-MHz TCD-probe med en maksimal diagnostisk energi (TIC~1.3), prøvevolumen 10 mm.

Sham procedure:

Hos patienter randomiseret i kontrolgruppen vil TCD-sonden blive fikseret i en påkrævet position ved hjælp af en speciel hjelm som hos sonolysegruppepatienter, men MCA-segmentet i en dybde på 55 mm vil kun blive lokaliseret ved hjælp af en diagnostisk 2-MHz TCD-sonde med en maksimal diagnostisk energi og TCD-overvågningen stoppes efterfølgende.

Carotis endarterektomi:

Kirurgi vil blive udført i generel eller lokal anæstesi (beslutningen vil blive overladt til det operationelle teams skøn) ved hjælp af et snit i frontvinklen af ​​sternomastoidmusklen. Almindelig halspulsåre (CCA) og senere ICA og ekstern halspulsåre (ECA) vil blive skåret fri. Halspulsåren, ICA og ECA vil være midlertidigt lukket. Ved hjælp af et langsgående snit af CCA og ICA vil aterosklerotisk plak blive visualiseret. Plak vil blive trukket tilbage under mikroskopisk kontrol, og senere vil en sutur af arteriotomi blive udført med en monofil ikke-absorberende fiber 6/0. Lige før afslutningen af ​​operationen vil hæmostatisk proces blive kontrolleret, og dræning vil blive udført. Kirurgi vil blive afsluttet med sutur af subcutis og cutis. Ufraktioneret heparin (100 IE/kg kropsvægt) vil blive indgivet til alle patienter lige før arteriotomien. I tilfælde af utilstrækkelig sikkerhedsstillelse til MCA efter klipning af CCA og ICA, vil en tidsmæssig shunt blive brugt. Trombocythæmmende behandling (Aggrenox, clopidogrel 75 mg/dag eller acetylsalicylsyre 100 mg/dag) vil blive anvendt kontinuerligt hos alle patienter. Kirurgen vil blive blindet for sonolyse eller falsk procedure.

MR scanning:

Magnetisk resonansbilleddannelse vil blive udført hos patienter, der er indskrevet i delstudiet. Magnetisk resonansbilleddannelsesprotokol består af 4 sekvenser: 1. T2TSE; 2. DWI. Sekvens 1 - 3 vil blive påført i samme niveau, de vil have samme skivetykkelse og samme snitnummer. Skivetykkelsen omfatter sin egen snittykkelse (5 mm) + afstandsfaktor (30 %). Standard antal skiver vil være 19. Standard skiveniveau anses for at være et modificeret niveau af kraniebase på grund af minimaliseringen af ​​fjerne artefakter. Diffusionsvægtet sekvens viser en middel (gennemsnitlig) diffusivitet af hvert punkt i det undersøgte hjernevæv, når b-værdien er 500 og 1000. Denne sekvens anvendes for at vurdere blødning (T2*EPI) og til at overvåge steder med den reducerede diffusion (DWI, b=500 og 1000); 3. T2 stjernevægtet gradient-genkaldt ekko (GRE) sekvens til påvisning af blødning (herunder mikroblødninger); 4. Fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR). Tilstedeværelsen af ​​nye infarkter vil blive evalueret separat i hele hjernen, i det intervenerede ICA-territorium og i det kontralaterale ICA-territorium.

Nye iskæmiske læsioner i hjernen defineres som hyperintense læsioner på postintervention DWI-sekvenser, som ikke var til stede på forbehandlings-MRI.

Mængden af ​​nye hjerneinfarkter vil blive målt manuelt. Iskæmiske læsioner i hjernen vil blive evalueret af to blindede efterforskere ved konsensus.

Kliniske undersøgelser og kognitive tests:

Standard fysiske og neurologiske undersøgelser (inklusive National Institutes of Health Stroke Scale - NIHSS, modificeret Rankin-skala - mRS og Addenbrooke's Cognitive Examination Revised - ACE-R) vil blive udført før CEA, 24 timer efter CEA, 30 dage og 1 år efter randomisering.

Randomisering:

Konsekutive patienter vil blive tildelt sonolyse- eller kontrolgruppen ved en computergenereret 1:1 randomisering.

ANALYSE SÆT

Effektanalyser vil blive udført primært for intention-to-treat-populationen. Den sekundære analyse vil også blive udført for per-protokol population. Intention-to-treat-populationen vil bestå af alle randomiserede forsøgspersoner, som har underskrevet informeret samtykke. Protokolpopulationen vil udelukke alle forsøgspersoner i intention-to-treat-populationen, som ikke havde nogen større protokolafvigelser:

• Overtrædelse af inklusions- eller eksklusionskriterier.
• Tilbagetrækning af samtykke inden for 30 dage
• Overgang til den anden behandlingsarm. Cross-overs defineres som patienter randomiseret til kontrolgruppen, som modtager kontinuerlig TCD-monitorering i 10 minutter eller længere, og patienter randomiseret til sonolysegruppen, som modtager mindre end 10 minutters sonolyse.
• Samlet tid for sonolyse mindre end 40 minutter for patienter randomiseret til sonolysegruppen
• Samlet tid for TCD-monitorering på 40 minutter eller mere for patienter randomiseret til kontrolgruppen
• Carotis endarterektomi ikke inden for 2 dage (48 timer) efter randomisering
• Ikke at deltage i mindst ét ​​af besøgene 3 (24 timer efter CEA), 4 (30 dage efter CEA) eller 5 (1 år efter CEA)
• Resultater vurderet uden for de angivne tidsvinduer

Sikkerhedspopulationen består af alle forsøgspersoner i FAS, som modtog en af ​​undersøgelsens interventioner. Forsøgspersoner vil blive analyseret i henhold til den behandling, de faktisk modtog (som behandlet):

• Patienter randomiseret til kontrolgruppen, som modtager kontinuerlig TCD-monitorering i 10 minutter eller længere, vil blive anset for at have modtaget sonolyse.
• Patienter randomiseret til sonolysegruppen, som modtager mindre end 10 minutters sonolyse, vil blive anset for at have modtaget kontrolinterventionen.

STATISTISKE METODER Den primære analyse vil være baseret på det fulde analysesæt. Manglende data vil blive håndteret i henhold til Statistisk Analyseplan. Andelen af ​​sammensætningen af ​​iskæmisk slagtilfælde, TIA eller død inden for 30 dage vil blive beregnet i begge grupper med et 95 % Wilson-score-konfidensinterval. Grupper vil blive sammenlignet ved hjælp af chi-kvadrat-testen. Som et effektmål vil vi beregne den absolutte risikoforskel med Newcombe hybridscore på 95 % CI'er.

Dødelighed vil blive afbildet grafisk ved Kaplan-Meier-kurver for hver behandlingsgruppe. Grupper vil blive sammenlignet ved hjælp af en log-rank test. Dødelighed ved 30 dage for begge grupper og forskellen mellem grupperne vil blive beregnet med 95 % CI fra Kaplan-Meier-estimatoren. En risikoforskel med 95 % CI vil blive angivet, beregnet på log-skalaen ved brug af Greenwood-standardfejl og en normal tilnærmelse.

Andelen af ​​ethvert slagtilfælde og myokardieinfarkt inden for 30 dage vil blive beregnet for hver gruppe ved hjælp af den ikke-parametriske kumulative incidensfunktionsestimator med død som konkurrerende begivenhed og 95 % CI. Ændringer i kognitive funktioner vil blive sammenlignet mellem grupper ved hjælp af en lineær regression med basislinjeværdier og gruppen som kovariater (normalt omtalt som ANCOVA). Antagelser for lineær regression (homoskedasticitet og normalitet af fejlene) vil blive verificeret ved hjælp af residual-vs-fitted og QQ-plots. Hvis forudsætningerne ikke er opfyldt, vil transformationer (f.eks. log), mere robuste metoder (f.eks. robuste standardfejl) eller ikke-parametriske metoder vil blive overvejet.

Binære delstudieresultater (fremkomst af mindst én ny læsion) vil blive sammenlignet ved hjælp af chi-kvadrat-test. Effekterne vil blive præsenteret som absolutte risikoforskelle med Newcombe hybridscore på 95 % CI'er.

Antallet af nye læsioner vil blive sammenlignet mellem grupperne ved hjælp af en nøjagtig Poisson-test. Effekten vil blive præsenteret som incidensratio med en nøjagtig 95% CI.

Multivariable logistiske regressionsanalyser vil blive brugt til at analysere mulige prædiktorer for det primære resultat (sammensætning af iskæmisk slagtilfælde, TIA og død), kognitiv tilbagegang eller et nyt hjerneinfarkt. Kandidatprædiktorer inkluderer alder, køn, side af stenose, symptomatisk stenose, tid fra symptomer til CEA, procentdel af ipsilateral ICA stenose, procentdel af kontralateral ICA stenose, arteriel hypertension, diabetes mellitus, hyperlipidæmi, rygning, alkoholmisbrug, koronar hjertesygdom, atriel fibrillation, type anæstesi, brug af shunt, brug af antitrombotiske lægemidler, antal antihypertensiva, insulinbrug, oral brug af antidiabetika, perioperativ brug af heparin, perioperativ dosis af heparin, statinbrug, dosis statin, type plak ved ipsilateral carotisstenose. Alle modeller vil inkludere behandlingsgruppen. Resultater vil blive rapporteret som odds ratio med 95 % CI.

Data vil blive analyseret ved hjælp af R (R Development Core Team. 2008. R: Et sprog og et miljø til statistisk databehandling. R Foundation for Statistical Computing. Wien, Østrig), Stata (StataCorp. 2017. Stata Statistical Software: Udgivelse 15. College Station, TX: StataCorp LLC) og/eller SPSS (IBM, Armonk, NY, USA).