SONOliza w profilaktyce zawałów mózgu podczas endarterektomii tętnicy szyjnej wewnętrznej (SONOBIRDIE)

Wyniki badań NASCET, ECST i ACAS wykazały, że endarterektomia tętnicy szyjnej (CEA) była korzystną terapią dla pacjentów z objawowym zwężeniem tętnicy szyjnej wewnętrznej (ICA) >50% i bezobjawowym zwężeniem tętnicy szyjnej wewnętrznej >60%, odpowiednio. Ryzyko chirurgiczne CEA wahało się od 2 do 15%, a nawet klinicznie niema mikrozatorowość może powodować mikrozawały objawiające się pooperacyjnym deficytem funkcji poznawczych.

Przezczaszkowe monitorowanie dopplerowskie (TCD) podczas CEA jest powszechną metodą diagnostyczną stosowaną do wykrywania mikrozatorów i zmian przepływu krwi w tętnicach wewnątrzczaszkowych. Redukcja powikłań okołozabiegowych CEA z monitorowaniem TCD, o której mowa w niektórych badaniach, powinna wynikać nie tylko z wyrafinowanych wskazań wykonania przetoki, optymalizacji operacji i znieczulenia, ale także z aktywacji TCD endogennego układu fibrynolitycznego (równej sonottrombolizie w badaniach ostrego udaru mózgu). Niedawno opublikowane badanie SONOBUSTER wykazało, że śródoperacyjna sonoliza zmniejsza zarówno częstość występowania, jak i objętość nowych zawałów mózgu po CEA.

Możliwe są 2 działania ultradźwięków na skrzeplinę - mechaniczne zniszczenie skrzepliny w wyniku drgań z przyspieszeniem przenikania fibrynolityków do skrzepliny i podwyższeniem temperatury oraz stymulacją śródbłonka z miejscową aktywacją układu fibrynolitycznego. Projekt grantowy NR/9487-3/2007 wykazał, że monitorowanie TCD ma istotny wpływ na aktywację układu fibrynolitycznego u zdrowych ochotników.

CELE BADANIA Celem randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego badania pozorowanego jest wykazanie bezpieczeństwa i skuteczności sonolizy (ciągłe monitorowanie TCD) przy użyciu sondy diagnostycznej 2 MHz z maksymalną energią diagnostyczną w zakresie redukcji udaru, przemijającego niedokrwienia ataku (TIA) i zawału mózgu poprzez aktywację endogennego układu fibrynolitycznego podczas CEA u pacjentów z ≥70% objawowym lub bezobjawowym zwężeniem ICA.

Podbadanie ma na celu porównanie ryzyka wystąpienia zawału mózgu wykrytego metodą rezonansu magnetycznego pomiędzy grupą sonolizującą a grupą kontrolną.

PROJEKT BADANIA

Przegląd:

Badanie SONOBIRDIE to randomizowane badanie z pojedynczą ślepą próbą i kontrolą pozorowaną, zaprojektowane w celu wykazania bezpieczeństwa i skuteczności sonolizy (ciągłe monitorowanie TCD) w zmniejszaniu ryzyka udaru niedokrwiennego, TIA, śmierci, zawałów mózgu i pogorszenia funkcji poznawczych przez sonolizę podczas CEA u pacjentów ze zwężeniem ICA ≥70%.

Oczekiwana wielkość próbki:

Wielkość próby opiera się na oczekiwanym 2,5% bezwzględnym zmniejszeniu ryzyka udaru niedokrwiennego, TIA i zgonu w 30-dniowym okresie pooperacyjnym w grupie poddanej sonolizie (szacowana częstość występowania, 1,5%) w porównaniu z grupą kontrolną (szacowana częstość występowania, 4%) . Obliczenia przeprowadzone przed badaniem wykazały, że potrzeba co najmniej 746 pacjentów w każdej grupie, aby osiągnąć znaczącą różnicę z wartością alfa 0,05 (dwustronna) i wartością beta 0,8 przy założeniu, że 10% zostałoby utraconych z obserwacji lub odmówić udziału w badaniu.

Wielkość próby do badania częściowego opiera się na oczekiwanej 15% redukcji nowych zmian niedokrwiennych w obrazowaniu MRI ważonym dyfuzją (DWI-MRI) w grupie poddanej sonolizie (szacowana częstość występowania, 10%) w porównaniu z grupą kontrolną (szacowana częstość występowania, 25% ). Obliczenia przeprowadzone przed badaniem wykazały, że potrzeba było co najmniej 112 pacjentów w każdej grupie, aby osiągnąć istotną różnicę z wartością alfa 0,05 (dwustronna) i wartością beta 0,8, przy założeniu, że 10% zostałoby utraconych z obserwacji lub odmówić udziału w badaniu.

Urządzenie testowe:

Przezczaszkowe systemy dopplerowskie (np. DWL Multi-Dop T1, DWL, Sipplingen, Niemcy) wraz z sondą diagnostyczną 2MHz zostanie wykorzystany do sonolizy (monitoring niediagnostyczny TCD Doppler).

sonoliza:

U pacjentów losowo przydzielonych do grupy sonolizy segment MCA na głębokości 55 mm będzie stale monitorowany podczas interwencji za pomocą diagnostycznej sondy TCD 2 MHz o maksymalnej energii diagnostycznej (TIC~1,3), objętość próbki 10 mm.

Procedura pozorowana:

U pacjentów zrandomizowanych do grupy kontrolnej sonda TCD zostanie unieruchomiona w wymaganej pozycji za pomocą specjalnego hełmu, jak u pacjentów z grupy sonolizy, ale segment MCA na głębokości 55 mm będzie zlokalizowany tylko za pomocą diagnostycznej sondy TCD 2 MHz z maksymalnej energii diagnostycznej, po czym monitorowanie TCD zostanie zatrzymane.

Endarterektomia szyjna:

Operacja zostanie przeprowadzona w znieczuleniu ogólnym lub miejscowym (decyzja pozostanie w gestii zespołu operacyjnego) z cięcia w przednim kącie mięśnia mostkowo-sutkowego. Tętnica szyjna wspólna (CCA), a później ICA i tętnica szyjna zewnętrzna (ECA) zostaną uwolnione. Tętnica szyjna wspólna, ICA i ECA będą czasowo zamknięte. Wykorzystując przekrój podłużny CCA i ICA, uwidoczniona zostanie blaszka miażdżycowa. Blaszka zostanie usunięta pod kontrolą mikroskopową, a następnie zostanie wykonany szew arteriotomii włóknem monofilowym niewchłaniającym 6/0. Tuż przed zakończeniem zabiegu skontrolowany zostanie proces hemostazy i wykonany zostanie drenaż. Operacja zostanie zakończona zszyciem tkanki podskórnej i naskórka. Heparyna niefrakcjonowana (100 IU/kg m.c.) zostanie podana wszystkim pacjentom tuż przed arteriotomią. W przypadku niedostatecznego przepływu obocznego do MCA po zacięciu CCA i ICA zastosowany zostanie bocznik czasowy. Terapia przeciwpłytkowa (Aggrenox, klopidogrel 75 mg/dobę lub kwas acetylosalicylowy 100 mg/dobę) będzie stosowana w sposób ciągły u wszystkich pacjentów. Chirurg będzie zaślepiony na sonolizę lub zabieg pozorowany.

Rezonans magnetyczny:

Rezonans magnetyczny zostanie wykonany u pacjentów włączonych do badania częściowego. Protokół rezonansu magnetycznego składa się z 4 sekwencji: 1. T2TSE; 2. DWI. Sekwencje 1 - 3 zostaną zastosowane na tym samym poziomie, będą miały taką samą grubość warstwy i ten sam numer cięcia. Grubość plastra składa się z własnej grubości cięcia (5 mm) + współczynnik odległości (30 %). Standardowa liczba plasterków to 19. Standardowy poziom wycinka jest uważany za zmodyfikowany poziom podstawy czaszki ze względu na minimalizację odległych artefaktów. Sekwencja ważona dyfuzją pokazuje środkową (średnią) dyfuzyjność każdego punktu badanej tkanki mózgowej, gdy wartość b wynosi 500 i 1000. Ta sekwencja jest stosowana w celu oceny krwotoku (T2*EPI) i monitorowania miejsc zmniejszonej dyfuzji (DWI, b=500 i 1000); 3. Sekwencja echa z przypomnieniem gradientowym (GRE) T2 ważona gwiazdami do wykrywania krwawień (w tym mikrokrwawień); 4. Odzyskiwanie inwersji osłabionej płynem (FLAIR). Obecność nowych zawałów będzie oceniana oddzielnie w całym mózgu, na obszarze objętym interwencją ICA i na obszarze kontralateralnym ICA.

Nowe zmiany niedokrwienne w mózgu definiuje się jako hiperintensywne zmiany w sekwencjach DWI po interwencji, które nie były obecne w MRI przed leczeniem.

Objętość nowych zawałów mózgu będzie mierzona ręcznie. Zmiany niedokrwienne w mózgu będą oceniane przez dwóch zaślepionych badaczy w drodze konsensusu.

Badania kliniczne i testy poznawcze:

Standardowe badania fizykalne i neurologiczne (w tym skala National Institutes of Health Stroke Scale – NIHSS, zmodyfikowana skala Rankina – mRS i poprawiona ocena funkcji poznawczych Addenbrooke’a – ACE-R) zostaną przeprowadzone przed CEA, 24 godziny po CEA, 30 dni i 1 rok po randomizacji.

Randomizacja:

Kolejni pacjenci zostaną przydzieleni do grupy sonolitycznej lub kontrolnej przez wygenerowaną komputerowo randomizację 1: 1.

ZESTAWY ANALIZY

Analizy skuteczności zostaną przeprowadzone przede wszystkim dla populacji zgodnej z zamiarem leczenia. Analiza wtórna zostanie przeprowadzona również dla populacji według protokołu. Populacja zgodna z zamiarem leczenia będzie składać się ze wszystkich randomizowanych osób, które podpisały świadomą zgodę. Populacja zgodnie z protokołem wyklucza wszystkich pacjentów z populacji zgodnej z zamiarem leczenia, u których nie wystąpiły żadne poważne odstępstwa od protokołu:

• Naruszenie kryteriów włączenia lub wyłączenia.
• Wycofanie zgody w ciągu 30 dni
• Przejście do drugiego ramienia leczenia. Przejścia definiuje się jako pacjentów przydzielonych losowo do grupy kontrolnej, którzy są poddawani ciągłemu monitorowaniu TCD przez 10 minut lub dłużej, oraz pacjentów przydzielonych losowo do grupy poddanej sonolizie, którzy otrzymują sonolizę przez mniej niż 10 minut.
• Całkowity czas sonolizy poniżej 40 min dla pacjentów losowo przydzielonych do grupy sonolizy
• Całkowity czas monitorowania TCD 40 min lub więcej dla pacjentów losowo przydzielonych do grupy kontrolnej
• Endarterektomia tętnicy szyjnej nie w ciągu 2 dni (48 godzin) od randomizacji
• Brak uczestnictwa w co najmniej jednej z wizyt 3 (24 godziny po CEA), 4 (30 dni po CEA) lub 5 (1 rok po CEA)
• Wyniki oceniane poza określonymi oknami czasowymi

Populacja bezpieczeństwa obejmuje wszystkich pacjentów w FAS, którzy otrzymali jedną z interwencji badawczych. Pacjenci zostaną przeanalizowani zgodnie z leczeniem, które faktycznie otrzymali (jako leczenie):

• Pacjenci przydzieleni losowo do grupy kontrolnej, którzy otrzymują ciągłe monitorowanie TCD przez 10 minut lub dłużej, zostaną uznani za poddanych sonolizie.
• Pacjenci przydzieleni losowo do grupy poddanej sonolizie, którzy otrzymują sonolizę przez mniej niż 10 minut, zostaną uznani za poddanych interwencji kontrolnej.

METODY STATYSTYCZNE Analiza pierwotna będzie oparta na pełnym zbiorze analiz. Brakujące dane będą przetwarzane zgodnie z planem analizy statystycznej. Odsetek złożonego udaru niedokrwiennego, TIA lub zgonu w ciągu 30 dni zostanie obliczony w obu grupach z 95% przedziałem ufności w skali Wilsona. Grupy zostaną porównane za pomocą testu chi-kwadrat. Jako miarę efektu obliczymy bezwzględną różnicę ryzyka z wynikiem hybrydowym Newcombe 95% CI.

Śmiertelność zostanie przedstawiona graficznie za pomocą krzywych Kaplana-Meiera dla każdej leczonej grupy. Grupy zostaną porównane za pomocą testu log-rank. Śmiertelność po 30 dniach dla obu grup i różnica między grupami zostanie obliczona z 95% CI z estymatora Kaplana-Meiera. Zostanie podana różnica ryzyka z 95% przedziałem ufności, obliczona na skali logarytmicznej przy użyciu standardowych błędów Greenwooda i normalnego przybliżenia.

Odsetek udarów i zawałów mięśnia sercowego w ciągu 30 dni zostanie obliczony dla każdej grupy przy użyciu estymatora funkcji nieparametrycznej skumulowanej częstości występowania ze zgonem jako zdarzeniem konkurencyjnym i 95% przedziałem ufności. Zmiany w funkcjach poznawczych będą porównywane między grupami przy użyciu regresji liniowej z wartościami wyjściowymi i grupą jako współzmienne (zwykle określane jako ANCOVA). Założenia dla regresji liniowej (homoscedastyczność i normalność błędów) zostaną zweryfikowane za pomocą wykresów resztkowych vs-dopasowanych i QQ-plot. Jeżeli założenia nie są spełnione, przekształcenia (np. log), bardziej niezawodne metody (np. odporne błędy standardowe) lub metody nieparametryczne.

Wyniki badania częściowego (pojawienie się co najmniej jednej nowej zmiany) zostaną porównane za pomocą testów chi-kwadrat. Efekty zostaną przedstawione jako bezwzględne różnice ryzyka z wynikiem hybrydowym Newcombe 95% CI.

Liczba nowych zmian zostanie porównana między grupami za pomocą dokładnego testu Poissona. Efekt zostanie przedstawiony jako współczynnik częstości występowania z dokładnym 95% przedziałem ufności.

Wieloczynnikowe analizy regresji logistycznej zostaną wykorzystane do analizy możliwych predyktorów pierwotnego wyniku (połączenie udaru niedokrwiennego, TIA i śmierci), pogorszenia funkcji poznawczych lub nowego zawału mózgu. Kandydatami na czynniki prognostyczne są wiek, płeć, strona zwężenia, objawowe zwężenie, czas od wystąpienia objawów do CEA, odsetek zwężeń ICA po tej samej stronie, odsetek zwężeń ICA po przeciwnej stronie, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, hiperlipidemia, palenie tytoniu, nadużywanie alkoholu, choroba niedokrwienna serca, przedsionkowe migotanie tętnic, rodzaj znieczulenia, zastosowanie zastawki, stosowanie leków przeciwzakrzepowych, liczba leków hipotensyjnych, stosowanie insuliny, stosowanie doustnych leków przeciwcukrzycowych, stosowanie heparyny w okresie okołooperacyjnym, dawka heparyny w okresie okołooperacyjnym, stosowanie statyn, dawka statyn, rodzaj blaszki miażdżycowej w zwężeniu tętnicy szyjnej po tej samej stronie. Wszystkie modele będą obejmować grupę leczoną. Wyniki zostaną przedstawione jako iloraz szans z 95% przedziałem ufności.

Dane będą analizowane przy użyciu R (R Development Core Team. 2008. R: Język i środowisko do obliczeń statystycznych. R Foundation dla obliczeń statystycznych. Wiedeń, Austria), Stata (StataCorp. 2017. Oprogramowanie statystyczne Stata: wydanie 15. College Station, Teksas: StataCorp LLC) i/lub SPSS (IBM, Armonk, NY, USA).