SONOlyse dans la prévention des infarctus cérébraux lors d'une endartériectomie carotidienne interne (SONOBIRDIE)

Les résultats des études NASCET, ECST et ACAS ont montré que l'endartériectomie carotidienne (CEA) était un traitement bénéfique pour les patients présentant une sténose symptomatique de l'artère carotide interne (ICA) > 50 % et une sténose asymptomatique de l'ICA > 60 %, resp. Le risque chirurgical d'EAC variait entre 2 et 15 % et même une microembolie cliniquement silencieuse peut provoquer des microinfarctus présentant un déficit cognitif postopératoire.

La surveillance par Doppler transcrânien (TCD) pendant l'EC est une méthode de diagnostic courante utilisée pour la détection des microemboles et des modifications du flux sanguin dans les artères intracrâniennes. La réduction des complications périprocédurales de l'EC avec surveillance du TCD mentionnée dans certaines études devrait être non seulement due à une indication sophistiquée de la mise en place d'un shunt, à l'optimisation de la chirurgie et de l'anesthésie, mais également à l'activation du TCD du système fibrinolytique endogène (égale à la sonothrombolyse dans les études sur les AVC aigus). L'essai SONOBUSTER récemment publié a montré que la sonolyse peropératoire réduisait à la fois l'incidence et le volume des nouveaux infarctus cérébraux après EC.

Il y a 2 effets possibles des ultrasons sur le thrombus - destruction mécanique due à la vibration du thrombus avec accélération de la pénétration des fibrinolytiques dans le thrombus et élévation de la température et stimulation de l'endothélium avec activation locale du système fibrinolytique. Le projet de subvention NR/9487-3/2007 a montré que la surveillance du TCD a un effet significatif sur l'activation du système fibrinolytique chez des volontaires sains.

OBJECTIFS DE L'ÉTUDE L'objectif de l'étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par simulation est de démontrer l'innocuité et l'efficacité de la sonolyse (surveillance continue du TCD) à l'aide d'une sonde de diagnostic de 2 MHz avec une énergie de diagnostic maximale sur la réduction des accidents vasculaires cérébraux, ischémiques transitoires (AIT) et infarctus cérébral par l'activation du système fibrinolytique endogène au cours de l'EAC chez les patients présentant une sténose ≥ 70 % symptomatique ou asymptomatique de l'ACI.

La sous-étude vise à comparer le risque d'infarctus cérébral détecté par résonance magnétique entre la sonolyse et le groupe témoin.

ÉTUDIER LE DESIGN

Aperçu:

L'essai SONOBIRDIE est une étude randomisée, en simple aveugle, contrôlée par simulation, conçue pour démontrer l'innocuité et l'efficacité de la sonolyse (surveillance continue du TCD) dans la réduction du risque d'AVC ischémique, d'AIT, de décès, d'infarctus cérébraux et de déclin cognitif par la sonolyse pendant l'EAC chez les patients présentant une sténose ≥ 70 % de l'ACI.

Taille d'échantillon attendue :

La taille de l'échantillon est basée sur une réduction attendue de 2,5 % du risque absolu d'AVC ischémique, d'AIT et de décès au cours de la période postopératoire de 30 jours dans le groupe sonolyse (prévalence estimée, 1,5 %) par rapport au groupe témoin (prévalence estimée, 4 %) . Les calculs de pré-étude ont montré qu'un minimum de 746 patients dans chaque groupe est nécessaire pour atteindre une différence significative avec une valeur alpha de 0,05 (bilatérale) et une valeur bêta de 0,8 en supposant que 10 % seraient perdus de vue ou refuser de participer à l'étude.

La taille de l'échantillon pour la sous-étude est basée sur une réduction attendue de 15 % des nouvelles lésions ischémiques sur l'imagerie-IRM pondérée en diffusion (DWI-MRI) dans le groupe sonolyse (prévalence estimée, 10 %) par rapport au groupe témoin (prévalence estimée, 25 % ). Les calculs de pré-étude ont montré qu'un minimum de 112 patients dans chaque groupe était nécessaire pour atteindre une différence significative avec une valeur alpha de 0,05 (bilatérale) et une valeur bêta de 0,8 en supposant que 10 % seraient perdus de vue ou refuser de participer à l'étude.

Appareil d'essai :

Les systèmes Doppler transcrâniens (ex. DWL Multi-Dop T1, DWL, Sipplingen, Allemagne) avec une sonde diagnostique de 2 MHz sera utilisée pour la sonolyse (surveillance Doppler TCD non diagnostique).

Sonolyse :

Chez les patients randomisés dans le groupe sonolyse, le segment MCA à une profondeur de 55 mm sera surveillé en continu pendant l'intervention à l'aide d'une sonde TCD de diagnostic de 2 MHz avec une énergie de diagnostic maximale (TIC ~ 1,3), volume de l'échantillon 10 mm.

Procédure factice :

Chez les patients randomisés dans le groupe témoin, la sonde TCD sera fixée dans une position requise à l'aide d'un casque spécial comme chez les patients du groupe sonolyse, mais le segment MCA à une profondeur de 55 mm ne sera localisé qu'à l'aide d'une sonde TCD de diagnostic de 2 MHz avec un l'énergie de diagnostic maximale et la surveillance TCD sera ensuite arrêtée.

Endartériectomie carotidienne:

L'intervention chirurgicale sera réalisée sous anesthésie générale ou locale (la décision sera laissée à l'appréciation de l'équipe opératoire) à l'aide d'une coupe en avant de l'angle du muscle sternomastoïdien. L'artère carotide commune (CCA) et plus tard l'ICA et l'artère carotide externe (ECA) seront coupées. L'artère carotide commune, l'ICA et l'ECA seront temporairement fermées. En utilisant une coupe longitudinale de CCA et ICA, la plaque d'athérosclérose sera visualisée. La plaque sera retirée sous contrôle microscopique et plus tard une suture d'artériotomie sera réalisée à l'aide d'une fibre monophile non absorbante 6/0. Juste avant la fin de l'intervention chirurgicale, le processus hémostatique sera contrôlé et un drainage sera effectué. La chirurgie sera complétée par une suture de l'hypoderme et de la peau. De l'héparine non fractionnée (100 UI/kg de poids corporel) sera administrée à tous les patients juste avant l'artériotomie. Dans le cas d'un flux collatéral insuffisant dans le MCA après coupure du CCA et de l'ICA, un shunt temporel sera utilisé. Un traitement antiplaquettaire (Aggrenox, clopidogrel 75 mg/j ou acide acétylsalicylique 100 mg/j) sera utilisé en continu chez tous les patients. Le chirurgien sera aveuglé à la sonolyse ou à la procédure factice.

Imagerie par résonance magnétique:

L'imagerie par résonance magnétique sera réalisée chez les patients inscrits à la sous-étude. Le protocole d'imagerie par résonance magnétique se compose de 4 séquences : 1. T2TSE ; 2. CFA. Les séquences 1 à 3 seront appliquées au même niveau, elles auront la même épaisseur de tranche et le même numéro de coupe. L'épaisseur de tranche comprend sa propre épaisseur de coupe (5 mm) + facteur distant (30 %). Le nombre standard de tranches sera de 19. Le niveau de tranche standard est considéré comme un niveau modifié de la base du crâne en raison de la minimisation des artefacts distants. La séquence pondérée en diffusion montre une diffusivité moyenne (moyenne) de chaque point du tissu cérébral examiné lorsque la valeur b est de 500 et 1000. Cette séquence est appliquée afin d'évaluer l'hémorragie (T2*EPI) et de surveiller les sites de la diffusion réduite (DWI, b=500 et 1000) ; 3. Séquence d'écho à rappel de gradient (GRE) pondérée en étoile T2 pour la détection des saignements (y compris les microhémorragies) ; 4. Récupération par inversion atténuée par les fluides (FLAIR). La présence de nouveaux infarctus sera évaluée séparément dans l'ensemble du cerveau, dans le territoire de l'ICA intervenu et dans le territoire de l'ICA controlatéral.

Les nouvelles lésions ischémiques dans le cerveau sont définies comme des lésions hyperintenses sur les séquences DWI post-intervention qui n'étaient pas présentes sur l'IRM de prétraitement.

Le volume de nouveaux infarctus cérébraux sera mesuré manuellement. Les lésions ischémiques dans le cerveau seront évaluées par consensus par deux chercheurs en aveugle.

Examens cliniques et tests cognitifs :

Des examens physiques et neurologiques standard (y compris l'échelle des AVC des National Institutes of Health - NIHSS, l'échelle de Rankin modifiée - mRS et l'examen cognitif révisé d'Addenbrooke - ACE-R) seront effectués avant l'EC, 24 heures après l'EC, 30 jours et 1 an après randomisation.

Randomisation:

Les patients consécutifs seront affectés au groupe de sonolyse ou de contrôle par une randomisation 1:1 générée par ordinateur.

JEUX D'ANALYSE

Des analyses d'efficacité seront effectuées principalement pour la population en intention de traiter. L'analyse secondaire sera également effectuée pour la population per-protocole. La population en intention de traiter sera composée de tous les sujets randomisés ayant signé un consentement éclairé. La population per protocole exclura tous les sujets de la population en intention de traiter qui n'ont présenté aucun écart majeur au protocole :

• Violation des critères d'inclusion ou d'exclusion.
• Retrait du consentement dans les 30 jours
• Passage à l'autre bras de traitement. Les croisements sont définis comme les patients randomisés dans le groupe témoin qui reçoivent une surveillance continue du TCD pendant 10 minutes ou plus et les patients randomisés dans le groupe sonolyse qui reçoivent moins de 10 minutes de sonolyse.
• Temps total de sonolyse inférieur à 40 min pour les patients randomisés dans le groupe sonolyse
• Durée totale de la surveillance du TCD de 40 min ou plus pour les patients randomisés dans le groupe témoin
• Endartériectomie carotidienne pas dans les 2 jours (48 heures) suivant la randomisation
• Ne pas assister à au moins une des visites 3 (24 heures après CEA), 4 (30 jours après CEA) ou 5 (1 an après CEA)
• Résultats évalués en dehors des fenêtres temporelles spécifiées

La population de sécurité comprend tous les sujets du SAF qui ont reçu l'une des interventions de l'étude. Les sujets seront analysés en fonction du traitement qu'ils ont effectivement reçu (tel que traité) :

• Les patients randomisés dans le groupe témoin qui reçoivent une surveillance continue du TCD pendant 10 minutes ou plus seront considérés comme ayant reçu une sonolyse.
• Les patients randomisés dans le groupe sonolyse qui reçoivent moins de 10 min de sonolyse seront considérés comme ayant reçu l'intervention de contrôle.

MÉTHODES STATISTIQUES L'analyse primaire sera basée sur l'ensemble d'analyse complet. Les données manquantes seront traitées conformément au plan d'analyse statistique. La proportion du composite d'AVC ischémique, d'AIT ou de décès dans les 30 jours sera calculée dans les deux groupes avec un intervalle de confiance du score de Wilson à 95 %. Les groupes seront comparés à l'aide du test du chi carré. Comme mesure d'effet, nous calculerons la différence de risque absolue avec les IC à 95 % du score hybride de Newcombe.

La mortalité sera représentée graphiquement par des courbes de Kaplan-Meier pour chaque groupe de traitement. Les groupes seront comparés à l'aide d'un test de log-rank. La mortalité à 30 jours pour les deux groupes et la différence entre les groupes seront calculées avec un IC à 95 % à partir de l'estimateur de Kaplan-Meier. Une différence de risque avec un IC à 95 % sera fournie, calculée sur l'échelle logarithmique en utilisant les erreurs standard de Greenwood et une approximation normale.

La proportion de tout AVC et infarctus du myocarde dans les 30 jours sera calculée pour chaque groupe à l'aide de l'estimateur non paramétrique de la fonction d'incidence cumulée avec le décès comme événement concurrent et un IC à 95 %. Les changements dans les fonctions cognitives seront comparés entre les groupes à l'aide d'une régression linéaire avec des valeurs de base et le groupe en tant que covariables (généralement appelées ANCOVA). Les hypothèses de régression linéaire (homoscédasticité et normalité des erreurs) seront vérifiées à l'aide de diagrammes résiduels vs ajustés et QQ. Si les hypothèses ne sont pas satisfaites, les transformations (par ex. log), des méthodes plus robustes (par ex. erreurs types robustes) ou des méthodes non paramétriques seront considérées.

Les résultats des sous-études binaires (apparition d'au moins une nouvelle lésion) seront comparés à l'aide de tests du chi carré. Les effets seront présentés sous forme de différences de risque absolu avec les IC à 95 % du score hybride de Newcombe.

Le nombre de nouvelles lésions sera comparé entre les groupes à l'aide d'un test de Poisson exact. L'effet sera présenté sous forme de rapport de taux d'incidence avec un IC exact à 95 %.

Des analyses de régression logistique multivariée seront utilisées pour analyser les prédicteurs possibles du résultat principal (composite d'AVC ischémique, d'AIT et de décès), de déclin cognitif ou d'un nouvel infarctus cérébral. Les facteurs prédictifs candidats incluent l'âge, le sexe, le côté de la sténose, la sténose symptomatique, le temps écoulé entre les symptômes et l'EC, le pourcentage de sténose de l'ACI ipsilatérale, le pourcentage de sténose de l'ACI controlatérale, l'hypertension artérielle, le diabète sucré, l'hyperlipidémie, le tabagisme, l'abus d'alcool, les maladies coronariennes, les troubles auriculaires. fibrillation, type d'anesthésie, utilisation de shunt, utilisation d'antithrombotiques, nombre d'antihypertenseurs, utilisation d'insuline, utilisation d'antidiabétiques oraux, utilisation périopératoire d'héparine, dose périopératoire d'héparine, utilisation de statine, dose de statine, type de plaque dans la sténose carotidienne ipsilatérale. Tous les modèles incluront le groupe de traitement. Les résultats seront rapportés sous forme de rapport de cotes avec un IC à 95 %.

Les données seront analysées à l'aide de R (R Development Core Team. 2008. R : Un langage et un environnement pour le calcul statistique. Fondation R pour le calcul statistique. Vienne, Autriche), Stata (StataCorp. 2017. Logiciel statistique Stata : Version 15. College Station, Texas : StataCorp LLC) et/ou SPSS (IBM, Armonk, NY, États-Unis).