SONOlysis en la prevención de infartos cerebrales durante la endarterectomía carotídea interna (SONOBIRDIE)

Los resultados de los estudios NASCET, ECST y ACAS mostraron que la endarterectomía carotídea (CEA) fue una terapia beneficiosa para los pacientes con una estenosis sintomática de la arteria carótida interna (ACI) >50 % y una estenosis asintomática de la ACI >60 %, resp. El riesgo quirúrgico de EAC varió entre el 2 y el 15 % e incluso la microembolia clínicamente asintomática puede causar microinfartos que cursan con déficit cognitivo posoperatorio.

La monitorización Doppler transcraneal (TCD) durante la CEA es un método de diagnóstico común que se utiliza para la detección de microémbolos y cambios en el flujo sanguíneo en las arterias intracraneales. La reducción de las complicaciones periprocedimiento de CEA con la monitorización TCD referida en algunos estudios debe deberse no solo a la indicación sofisticada de la implementación de derivación, la optimización de la cirugía y la anestesia, sino también a la activación TCD del sistema fibrinolítico endógeno (igual a la sonotrombolisis en estudios de accidente cerebrovascular agudo). El ensayo SONOBUSTER publicado recientemente mostró que la sonólisis intraoperatoria redujo tanto la incidencia como el volumen de nuevos infartos cerebrales después de la EAC.

Hay 2 efectos posibles del ultrasonido en el trombo: destrucción mecánica debido a la vibración del trombo con aceleración de la penetración de los fibrinolíticos en el trombo y elevación de la temperatura y estimulación del endotelio con activación local del sistema fibrinolítico. El proyecto de subvención NR/9487-3/2007 mostró que la monitorización de TCD tiene un efecto significativo en la activación del sistema fibrinolítico en voluntarios sanos.

OBJETIVOS DEL ESTUDIO El objetivo del estudio aleatorizado, doble ciego, con control simulado es demostrar la seguridad y la eficacia de la sonólisis (monitorización TCD continua) utilizando una sonda de diagnóstico de 2 MHz con una energía de diagnóstico máxima en la reducción de accidentes cerebrovasculares, isquemia transitoria (AIT) e infarto cerebral por la activación del sistema fibrinolítico endógeno durante la EAC en pacientes con ≥70 % de estenosis de la ACI sintomática o asintomática.

El subestudio tiene como objetivo comparar el riesgo de infarto cerebral detectado mediante resonancia magnética entre la sonólisis y el grupo control.

DISEÑO DEL ESTUDIO

Descripción general:

El ensayo SONOBIRDIE es un estudio aleatorizado, simple ciego, con control simulado diseñado para demostrar la seguridad y la eficacia de la sonolisis (monitorización TCD continua) en la reducción del riesgo de accidente cerebrovascular isquémico, AIT, muerte, infartos cerebrales y deterioro cognitivo por la sonolisis. durante la EAC en pacientes con estenosis de la ACI ≥70 %.

Tamaño de muestra esperado:

El tamaño de la muestra se basa en una reducción esperada del riesgo absoluto de accidente cerebrovascular isquémico, AIT y muerte del 2,5 % durante el período posoperatorio de 30 días en el grupo de sonolisis (prevalencia estimada, 1,5 %) en comparación con el grupo de control (prevalencia estimada, 4 %) . Los cálculos previos al estudio mostraron que se necesita un mínimo de 746 pacientes en cada grupo para alcanzar una diferencia significativa con un valor alfa de 0,05 (dos colas) y un valor beta de 0,8, suponiendo que el 10 % se perdería durante el seguimiento o negarse a participar en el estudio.

El tamaño de la muestra para el subestudio se basa en una reducción esperada del 15 % de nuevas lesiones isquémicas en imágenes de resonancia magnética ponderada por difusión (DWI-MRI) en el grupo de sonolisis (prevalencia estimada, 10 %) en comparación con el grupo de control (prevalencia estimada, 25 %). ). Los cálculos previos al estudio mostraron que se necesitaba un mínimo de 112 pacientes en cada grupo para alcanzar una diferencia significativa con un valor alfa de 0,05 (dos colas) y un valor beta de 0,8 suponiendo que el 10 % se perdería durante el seguimiento o negarse a participar en el estudio.

Dispositivo de prueba:

Los sistemas Doppler transcraneales (p. DWL Multi-Dop T1, DWL, Sipplingen, Alemania) con una sonda de diagnóstico de 2 MHz se utilizará para la sonolisis (monitorización TCD Doppler no diagnóstica).

Sonólisis:

En pacientes aleatorizados en el grupo de sonolisis, el segmento MCA en una profundidad de 55 mm se monitoreará continuamente durante la intervención utilizando una sonda TCD de diagnóstico de 2 MHz con una energía de diagnóstico máxima (TIC ~ 1.3), volumen de muestra 10 mm.

Procedimiento simulado:

En pacientes aleatorizados en el grupo de control, la sonda TCD se fijará en la posición requerida usando un casco especial como en los pacientes del grupo de sonolisis, pero el segmento MCA en una profundidad de 55 mm solo se localizará usando una sonda TCD de diagnóstico de 2 MHz con un la energía de diagnóstico máxima y la monitorización TCD se detendrán después.

Endarterectomía carotídea:

La cirugía se realizará con anestesia general o local (la decisión se dejará a discreción del equipo quirúrgico) utilizando un corte en el ángulo frontal del músculo esternocleidomastoideo. Se cortarán la arteria carótida común (CCA) y luego la ICA y la arteria carótida externa (ECA). La arteria carótida común, ICA y ECA estarán temporalmente cerradas. Usando un corte longitudinal de CCA e ICA, se visualizará la placa aterosclerótica. Se retirará placa bajo control microscópico y posteriormente se realizará sutura de arteriotomía con fibra monofílica no absorbente 6/0. Justo antes de finalizar la cirugía se controlará el proceso hemostático y se realizará el drenaje. La cirugía se completará con sutura de subcutis y cutis. Se administrará heparina no fraccionada (100 UI/kg de peso corporal) a todos los pacientes justo antes de la arteriotomía. En el caso de un flujo colateral insuficiente en la ACM después del recorte de la AAC y la ACI, se utilizará una derivación temporal. La terapia antiplaquetaria (Aggrenox, clopidogrel 75 mg/día o ácido acetilsalicílico 100 mg/día) se utilizará de forma continua en todos los pacientes. El cirujano estará cegado a la sonolisis o al procedimiento simulado.

Imagen de resonancia magnética:

Se realizarán imágenes por resonancia magnética en los pacientes inscritos en el subestudio. El protocolo de resonancia magnética consta de 4 secuencias: 1. T2TSE; 2. DWI. Las secuencias 1 - 3 se aplicarán en el mismo nivel, tendrán el mismo grosor de corte y el mismo número de corte. El espesor de loncha comprende su propio espesor de corte (5 mm) + factor distante (30 %). El número estándar de rebanadas será 19. El nivel de corte estándar se considera un nivel modificado de la base del cráneo debido a la minimización de los artefactos distantes. La secuencia ponderada por difusión muestra una difusividad media (promedio) de cada punto del tejido cerebral examinado cuando el valor b es 500 y 1000. Esta secuencia se aplica para evaluar la hemorragia (T2*EPI) y monitorear los sitios de difusión reducida (DWI, b=500 y 1000); 3. Secuencia de eco de gradiente ponderado en estrella (GRE) T2 para la detección de hemorragias (incluidas las microhemorragias); 4. Recuperación de inversión atenuada por fluidos (FLAIR). La presencia de nuevos infartos se evaluará por separado en todo el cerebro, en el territorio de la ACI intervenida y en el territorio de la ACI contralateral.

Las nuevas lesiones isquémicas en el cerebro se definen como lesiones hiperintensas en las secuencias DWI posteriores a la intervención que no estaban presentes en la resonancia magnética previa al tratamiento.

El volumen de nuevos infartos cerebrales se medirá manualmente. Las lesiones isquémicas en el cerebro serán evaluadas por dos investigadores cegados por consenso.

Exámenes clínicos y pruebas cognitivas:

Se realizarán exámenes físicos y neurológicos estándar (que incluyen la escala de accidentes cerebrovasculares de los Institutos Nacionales de Salud - NIHSS, la escala de Rankin modificada - mRS y el examen cognitivo revisado de Addenbrooke - ACE-R) antes de la CEA, 24 horas después de la CEA, 30 días y 1 año. después de la aleatorización.

Aleatorización:

Los pacientes consecutivos serán asignados al grupo de control o sonólisis mediante una aleatorización 1:1 generada por computadora.

CONJUNTOS DE ANÁLISIS

Los análisis de eficacia se realizarán principalmente para la población por intención de tratar. El análisis secundario se realizará también para la población por protocolo. La población por intención de tratar consistirá en todos los sujetos aleatorizados que firmaron un consentimiento informado. La población por protocolo excluirá a todos los sujetos de la población por intención de tratar que no tuvieron desviaciones importantes del protocolo:

• Violación de los criterios de inclusión o exclusión.
• Retiro del consentimiento dentro de los 30 días
• Cruzando al otro brazo de tratamiento. Los cruces se definen como pacientes asignados al azar al grupo de control que reciben monitorización TCD continua durante 10 minutos o más y pacientes asignados al azar al grupo de sonolisis que reciben menos de 10 minutos de sonolisis.
• Tiempo total de sonolisis inferior a 40 min para pacientes asignados al azar al grupo de sonolisis
• Tiempo total de monitorización de TCD de 40 min o más para pacientes asignados al azar al grupo de control
• Endarterectomía carotídea no dentro de los 2 días (48 horas) de la aleatorización
• No asistir al menos a una de las visitas 3 (24 horas después de la CEA), 4 (30 días después de la CEA) o 5 (1 año después de la CEA)
• Resultados evaluados fuera de las ventanas de tiempo especificadas

La población de seguridad consta de todos los sujetos del FAS que recibieron una de las intervenciones del estudio. Los sujetos serán analizados según el tratamiento que realmente recibieron (como tratados):

• Se considerará que los pacientes asignados al azar al grupo de control que reciben monitoreo TCD continuo durante 10 minutos o más han recibido sonólisis.
• Se considerará que los pacientes asignados al azar al grupo de sonolisis que reciben menos de 10 min de sonolisis han recibido la intervención de control.

MÉTODOS ESTADÍSTICOS El análisis principal se basará en el conjunto de análisis completo. Los datos faltantes se manejarán de acuerdo con el Plan de Análisis Estadístico. La proporción del compuesto de accidente cerebrovascular isquémico, AIT o muerte dentro de los 30 días se calculará en ambos grupos con un intervalo de confianza de la puntuación de Wilson del 95%. Los grupos se compararán mediante la prueba de chi-cuadrado. Como medida del efecto, calcularemos la diferencia de riesgo absoluto con los IC del 95 % de la puntuación híbrida de Newcombe.

La mortalidad se representará gráficamente mediante curvas de Kaplan-Meier para cada grupo de tratamiento. Los grupos se compararán mediante una prueba de rango logarítmico. La mortalidad a los 30 días para ambos grupos y la diferencia entre grupos se calculará con el IC del 95% del estimador de Kaplan-Meier. Se proporcionará una diferencia de riesgo con un IC del 95 %, calculada en la escala logarítmica utilizando los errores estándar de Greenwood y una aproximación normal.

La proporción de cualquier accidente cerebrovascular e infarto de miocardio dentro de los 30 días se calculará para cada grupo utilizando el estimador de función de incidencia acumulada no paramétrico con la muerte como evento competitivo e IC del 95%. Los cambios en las funciones cognitivas se compararán entre grupos mediante una regresión lineal con valores de referencia y el grupo como covariables (generalmente denominado ANCOVA). Los supuestos para la regresión lineal (homocedasticidad y normalidad de los errores) se verificarán usando gráficas QQ y residual-vs-fitted. Si no se cumplen los supuestos, las transformaciones (p. log), métodos más robustos (p. errores estándar robustos) o métodos no paramétricos.

Los resultados de subestudios binarios (aparición de al menos una nueva lesión) se compararán mediante pruebas de chi-cuadrado. Los efectos se presentarán como diferencias de riesgo absolutas con los IC del 95 % de la puntuación híbrida de Newcombe.

El número de nuevas lesiones se comparará entre grupos utilizando una prueba de Poisson exacta. El efecto se presentará como razón de tasas de incidencia con un IC exacto del 95 %.

Se utilizarán análisis de regresión logística multivariable para analizar posibles predictores del resultado primario (compuesto de accidente cerebrovascular isquémico, AIT y muerte), deterioro cognitivo o un nuevo infarto cerebral. Los predictores candidatos incluyen edad, sexo, lado de la estenosis, estenosis sintomática, tiempo desde los síntomas hasta la EAC, porcentaje de estenosis de la ACI ipsilateral, porcentaje de estenosis de la ACI contralateral, hipertensión arterial, diabetes mellitus, hiperlipidemia, tabaquismo, abuso de alcohol, cardiopatía coronaria, fibrilación, tipo de anestesia, uso de derivación, uso de fármacos antitrombóticos, número de fármacos antihipertensivos, uso de insulina, uso de antidiabéticos orales, uso perioperatorio de heparina, dosis perioperatoria de heparina, uso de estatinas, dosis de estatinas, tipo de placa en estenosis carotídea ipsilateral. Todos los modelos incluirán el grupo de tratamiento. Los resultados se informarán como razón de probabilidades con un IC del 95 %.

Los datos se analizarán utilizando R (R Development Core Team. 2008. R: Un lenguaje y entorno para la computación estadística. R Fundación para la Computación Estadística. Viena, Austria), Stata (StataCorp. 2017. Software estadístico Stata: Versión 15. College Station, TX: StataCorp LLC) y/o SPSS (IBM, Armonk, NY, EE. UU.).