SONólise na Prevenção de Infartos Cerebrais Durante Endarterectomia de Carótida Interna (SONOBIRDIE)

Os resultados dos estudos NASCET, ECST e ACAS mostraram que a endarterectomia carotídea (CEA) foi uma terapia benéfica para pacientes com estenose sintomática da artéria carótida interna (ICA) >50% e estenose assintomática da ACI >60%, respectivamente. O risco cirúrgico de CEA variou entre 2 e 15% e mesmo a microembolia clinicamente silenciosa pode causar microinfartos apresentando déficit cognitivo pós-operatório.

A monitorização com Doppler transcraniano (TCD) durante a CEA é um método diagnóstico comum usado para a detecção de microêmbolos e alterações do fluxo sanguíneo nas artérias intracranianas. A redução das complicações periprocedimento da CEA com monitoramento do DTC referida em alguns estudos deve ser não apenas devido à indicação sofisticada de implementação de shunt, otimização da cirurgia e anestesia, mas também devido à ativação do DTC do sistema fibrinolítico endógeno (igual à sonotrombólise em estudos de AVC agudo). O SONOBUSTER Trial publicado recentemente mostrou que a sonólise intraoperatória reduziu tanto a incidência quanto o volume de novos infartos cerebrais após CEA.

Existem 2 efeitos possíveis do ultrassom no trombo - destruição mecânica devido à vibração do trombo com aceleração da penetração de fibrinolíticos no trombo e elevação da temperatura e estimulação do endotélio com ativação local do sistema fibrinolítico. O projeto de concessão NR/9487-3/2007 mostrou que o monitoramento do DTC tem um efeito significativo na ativação do sistema fibrinolítico em voluntários saudáveis.

OBJETIVOS DO ESTUDO O objetivo do estudo randomizado, duplo-cego, controlado por simulação é demonstrar a segurança e a eficácia da sonólise (monitoramento contínuo do DTC) usando uma sonda de diagnóstico de 2 MHz com uma energia diagnóstica máxima na redução de AVC, isquemia transitória ataque (TIA) e infarto cerebral pela ativação do sistema fibrinolítico endógeno durante CEA em pacientes com ≥70% de estenose sintomática ou assintomática da ACI.

O subestudo visa comparar o risco de infarto cerebral detectado por ressonância magnética entre sonólise e grupo controle.

DESIGN DE ESTUDO

Visão geral:

O SONOBIRDIE Trial é um estudo randomizado, simples-cego, controlado por simulação, projetado para demonstrar a segurança e a eficácia da sonólise (monitoramento contínuo do TCD) na redução do risco de acidente vascular cerebral isquêmico, AIT, morte, infartos cerebrais e declínio cognitivo pela sonólise durante CEA em pacientes com estenose ≥70% da ACI.

Tamanho esperado da amostra:

O tamanho da amostra é baseado em uma redução esperada de 2,5% do risco absoluto de acidente vascular cerebral isquêmico, AIT e morte durante o período pós-operatório de 30 dias no grupo de sonólise (prevalência estimada, 1,5%) em comparação com o grupo controle (prevalência estimada, 4%) . Cálculos pré-estudo mostraram que é necessário um mínimo de 746 pacientes em cada grupo para alcançar uma diferença significativa com um valor alfa de 0,05 (bicaudal) e um valor beta de 0,8 assumindo que 10% seriam perdidos no acompanhamento ou recusar-se a participar do estudo.

O tamanho da amostra para o subestudo é baseado em uma redução esperada de 15% de novas lesões isquêmicas na ressonância magnética ponderada por difusão (DWI-MRI) no grupo de sonólise (prevalência estimada, 10%) em comparação com o grupo controle (prevalência estimada, 25% ). Os cálculos pré-estudo mostraram que era necessário um mínimo de 112 pacientes em cada grupo para alcançar uma diferença significativa com um valor alfa de 0,05 (bicaudal) e um valor beta de 0,8, assumindo que 10% seriam perdidos no acompanhamento ou recusar-se a participar do estudo.

Dispositivo de teste:

Os sistemas Doppler transcranianos (p. DWL Multi-Dop T1, DWL, Sipplingen, Alemanha) com uma sonda de diagnóstico de 2 MHz será usada para sonólise (monitoramento não diagnóstico de TCD Doppler).

Sonólise:

Em pacientes randomizados no grupo de sonólise, o segmento MCA em uma profundidade de 55 mm será monitorado continuamente durante a intervenção usando uma sonda de diagnóstico TCD de 2 MHz com uma energia de diagnóstico máxima (TIC ~ 1,3), volume da amostra 10 mm.

Procedimento simulado:

Em pacientes randomizados no grupo controle, a sonda TCD será fixada em uma posição necessária usando um capacete especial como em pacientes do grupo de sonólise, mas o segmento MCA em uma profundidade de 55 mm será localizado apenas usando uma sonda TCD de diagnóstico de 2 MHz com um a energia máxima de diagnóstico e o monitoramento do TCD serão interrompidos posteriormente.

Endarterectomia carotídea:

A cirurgia será realizada sob anestesia geral ou local (a decisão ficará a critério da equipe cirúrgica) utilizando um corte no ângulo anterior do músculo esternomastóideo. A artéria carótida comum (CCA) e posteriormente a ICA e a artéria carótida externa (ECA) serão cortadas. A artéria carótida comum, ICA e ECA estarão temporariamente fechadas. Usando um corte longitudinal de CCA e ICA, a placa aterosclerótica será visualizada. A placa será retirada sob controle microscópico e posteriormente será realizada a sutura da arteriotomia com fio monofílico não absorvente 6/0. Pouco antes do final da cirurgia, o processo hemostático será controlado e a drenagem será feita. A cirurgia será concluída pela sutura do tecido subcutâneo e cutâneo. Heparina não fracionada (100 UI/kg de peso corporal) será administrada em todos os pacientes imediatamente antes da arteriotomia. No caso de fluxo colateral insuficiente para o MCA após clipagem do CCA e ICA, será usado um shunt temporal. A terapia antiplaquetária (Aggrenox, clopidogrel 75 mg/dia ou ácido acetilsalicílico 100 mg/dia) será utilizada continuamente em todos os pacientes. O cirurgião ficará cego para sonólise ou procedimento simulado.

Imagem de ressonância magnética:

A ressonância magnética será realizada em pacientes inscritos no subestudo. O protocolo de ressonância magnética consiste em 4 sequências: 1. T2TSE; 2. DWI. As sequências 1 - 3 serão aplicadas no mesmo nível, terão a mesma espessura de corte e o mesmo número de corte. A espessura da fatia compreende a própria espessura de corte (5 mm) + fator distante (30%). O número padrão de fatias será 19. O nível de fatia padrão é considerado um nível modificado da base do crânio devido à minimização de artefatos distantes. A sequência de difusão ponderada mostra uma difusividade média (média) de cada ponto do tecido cerebral examinado quando o valor b é 500 e 1000. Essa sequência é aplicada para avaliar hemorragia (T2*EPI) e monitorar locais de difusão reduzida (DWI, b=500 e 1000); 3. Sequência T2 star-weighted gradient-remember echo (GRE) para detecção de sangramento (incluindo micro-hemorragias); 4. Recuperação de inversão atenuada por fluido (FLAIR). A presença de novos infartos será avaliada separadamente em todo o cérebro, no território da ACI intervencionado e no território da ACI contralateral.

Novas lesões isquêmicas no cérebro são definidas como lesões hiperintensas nas sequências DWI pós-intervenção que não estavam presentes na ressonância magnética pré-tratamento.

O volume de novos infartos cerebrais será medido manualmente. Lesões isquêmicas no cérebro serão avaliadas por dois investigadores cegos por consenso.

Exames clínicos e testes cognitivos:

Exames físicos e neurológicos padrão (incluindo o National Institutes of Health Stroke Scale - NIHSS, escala de Rankin modificada - mRS e Addenbrooke's Cognitive Examination Revised - ACE-R) serão realizados antes do CEA, 24 horas após o CEA, 30 dias e 1 ano após a randomização.

Randomization:

Pacientes consecutivos serão designados para o grupo de sonólise ou controle por uma randomização 1:1 gerada por computador.

CONJUNTOS DE ANÁLISE

As análises de eficácia serão realizadas principalmente para a população com intenção de tratar. A análise secundária será realizada também para a população por protocolo. A população com intenção de tratar consistirá em todos os indivíduos randomizados que assinaram o consentimento informado. A população por protocolo excluirá todos os indivíduos na população com intenção de tratar que não tiveram nenhum desvio de protocolo importante:

• Violação dos critérios de inclusão ou exclusão.
• Retirada do consentimento no prazo de 30 dias
• Passagem para o outro braço de tratamento. Cross-overs são definidos como pacientes randomizados para o grupo controle que recebem monitoramento contínuo do DTC por 10 minutos ou mais e pacientes randomizados para o grupo de sonólise que recebem menos de 10 min de sonólise.
• Tempo total de sonólise inferior a 40 min para pacientes randomizados para o grupo de sonólise
• Tempo total de monitoramento do DTC de 40 min ou mais para pacientes randomizados para o grupo controle
• Endarterectomia carotídea não dentro de 2 dias (48 horas) da randomização
• Não comparecimento a pelo menos uma das consultas 3 (24 horas após CEA), 4 (30 dias após CEA) ou 5 (1 ano após CEA)
• Resultados avaliados fora das janelas de tempo especificadas

A população de segurança consiste em todos os indivíduos do FAS que receberam uma das intervenções do estudo. Os sujeitos serão analisados ​​de acordo com o tratamento que efetivamente receberam (como tratado):

• Os pacientes randomizados para o grupo controle que recebem monitoramento contínuo do DTC por 10 minutos ou mais serão considerados como tendo recebido sonólise.
• Os pacientes randomizados para o grupo de sonólise que recebem menos de 10 min de sonólise serão considerados como tendo recebido a intervenção de controle.

MÉTODOS ESTATÍSTICOS A análise primária será baseada no conjunto completo de análise. Os dados ausentes serão tratados de acordo com o Plano de Análise Estatística. A proporção do composto de acidente vascular cerebral isquêmico, AIT ou morte em 30 dias será calculada em ambos os grupos com um intervalo de confiança de 95% do escore de Wilson. Os grupos serão comparados por meio do teste qui-quadrado. Como uma medida de efeito, calcularemos a diferença de risco absoluto com os ICs de 95% da pontuação híbrida de Newcombe.

A mortalidade será representada graficamente pelas curvas de Kaplan-Meier para cada grupo de tratamento. Os grupos serão comparados usando um teste de log-rank. A mortalidade aos 30 dias para ambos os grupos e a diferença entre os grupos serão calculadas com IC 95% do estimador de Kaplan-Meier. Uma diferença de risco com IC de 95% será fornecida, calculada na escala logarítmica usando erros padrão de Greenwood e uma aproximação normal.

A proporção de qualquer acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio dentro de 30 dias será calculada para cada grupo usando o estimador de função de incidência cumulativa não paramétrica com morte como evento competitivo e IC de 95%. Alterações nas funções cognitivas serão comparadas entre os grupos usando uma regressão linear com valores basais e o grupo como covariáveis ​​(geralmente referido como ANCOVA). As suposições para a regressão linear (homocedasticidade e normalidade dos erros) serão verificadas usando gráficos residuais vs ajustados e QQ. Se as suposições não forem atendidas, as transformações (por exemplo, log), métodos mais robustos (ex. erros padrão robustos) ou métodos não paramétricos serão considerados.

Os resultados do subestudo binário (aparecimento de pelo menos uma nova lesão) serão comparados usando testes qui-quadrado. Os efeitos serão apresentados como diferenças de risco absoluto com ICs de pontuação híbrida de Newcombe de 95%.

O número de novas lesões será comparado entre os grupos por meio do teste exato de Poisson. O efeito será apresentado como razão da taxa de incidência com um IC exato de 95%.

Análises de regressão logística multivariada serão usadas para analisar possíveis preditores do desfecho primário (composto de acidente vascular cerebral isquêmico, AIT e morte), declínio cognitivo ou um novo infarto cerebral. Preditores candidatos incluem idade, sexo, lado da estenose, estenose sintomática, tempo desde os sintomas até CEA, porcentagem de estenose da ACI ipsilateral, porcentagem de estenose da ACI contralateral, hipertensão arterial, diabetes mellitus, hiperlipidemia, tabagismo, abuso de álcool, doença cardíaca coronária, atrial fibrilação, tipo de anestesia, uso de shunt, uso de drogas antitrombóticas, número de drogas anti-hipertensivas, uso de insulina, uso de antidiabéticos orais, uso perioperatório de heparina, dose perioperatória de heparina, uso de estatina, dose de estatina, tipo de placa na estenose carotídea ipsilateral. Todos os modelos incluirão o grupo de tratamento. Os resultados serão relatados como odds ratio com 95% CI.

Os dados serão analisados ​​usando R (R Development Core Team. 2008. R: Uma linguagem e ambiente para computação estatística. Fundação R para Computação Estatística. Viena, Áustria), Stata (StataCorp. 2017. Software estatístico Stata: Versão 15. College Station, TX: StataCorp LLC) e/ou SPSS (IBM, Armonk, NY, EUA).