SONOlyse zur Prävention von Hirninfarkten während der internen Karotis-Endarteriektomie (SONOBIRDIE)

Die Ergebnisse der NASCET-, ECST- und ACAS-Studien zeigten, dass die Carotis-Endarteriektomie (CEA) eine vorteilhafte Therapie für Patienten mit einer symptomatischen A. carotis interna (ICA)-Stenose > 50 % und einer asymptomatischen ICA-Stenose > 60 % darstellt. Das Operationsrisiko für CEA schwankte zwischen 2 und 15 %, und selbst klinisch stumme Mikroembolien können Mikroinfarkte verursachen, die mit einem postoperativen kognitiven Defizit einhergehen.

Die transkranielle Doppler (TCD)-Überwachung während der CEA ist eine übliche diagnostische Methode, die zum Nachweis von Mikroembolien und Veränderungen des Blutflusses in intrakraniellen Arterien verwendet wird. Die Verringerung periprozeduraler Komplikationen von CEA mit TCD-Überwachung, auf die in einigen Studien verwiesen wird, sollte nicht nur auf eine ausgeklügelte Indikation der Shunt-Implementierung, Optimierung von Operation und Anästhesie zurückzuführen sein, sondern auch auf eine TCD-Aktivierung des endogenen fibrinolytischen Systems (gleich der Sonothrombolyse in akuten Schlaganfallstudien). Die kürzlich veröffentlichte SONOBUSTER-Studie zeigte, dass die intraoperative Sonolyse sowohl die Inzidenz als auch das Volumen neuer Hirninfarkte nach CEA reduzierte.

Es gibt 2 mögliche Wirkungen des Ultraschalls auf den Thrombus – mechanische Zerstörung durch Vibration des Thrombus mit Beschleunigung des Eindringens von Fibrinolytika in den Thrombus und Erhöhung der Temperatur und Stimulierung des Endothels mit lokaler Aktivierung des fibrinolytischen Systems. Das Grant-Projekt NR/9487-3/2007 zeigte, dass die TCD-Überwachung eine signifikante Wirkung auf die Aktivierung des fibrinolytischen Systems bei gesunden Freiwilligen hat.

STUDIENZIELE Das Ziel der randomisierten, doppelblinden, scheinkontrollierten Studie ist es, die Sicherheit und Wirksamkeit der Sonolyse (kontinuierliche TCD-Überwachung) unter Verwendung einer diagnostischen 2-MHz-Sonde mit einer maximalen diagnostischen Energie zur Reduzierung von Schlaganfällen und transienter Ischämie nachzuweisen Attacke (TIA) und Hirninfarkt durch die Aktivierung des endogenen fibrinolytischen Systems während CEA bei Patienten mit ≥70 % symptomatischer oder asymptomatischer ICA-Stenose.

Ziel der Teilstudie ist es, das Risiko eines mittels Magnetresonanz erkannten Hirninfarkts zwischen Sonolyse- und Kontrollgruppe zu vergleichen.

STUDIENDESIGN

Überblick:

Die SONOBIRDIE-Studie ist eine randomisierte, einfach verblindete, scheinkontrollierte Studie, die darauf ausgelegt ist, die Sicherheit und Wirksamkeit der Sonolyse (kontinuierliche TCD-Überwachung) bei der Verringerung des Risikos für ischämischen Schlaganfall, TIA, Tod, Hirninfarkt und kognitiven Verfall durch die Sonolyse zu demonstrieren während CEA bei Patienten mit ≥70 % ICA-Stenose.

Erwartete Stichprobengröße:

Die Stichprobengröße basiert auf einer erwarteten absoluten Risikoreduktion von 2,5 % für ischämischen Schlaganfall, TIA und Tod während der 30-tägigen postoperativen Phase in der Sonolysegruppe (geschätzte Prävalenz 1,5 %) im Vergleich zur Kontrollgruppe (geschätzte Prävalenz 4 %). . Berechnungen vor der Studie zeigten, dass mindestens 746 Patienten in jeder Gruppe erforderlich sind, um einen signifikanten Unterschied mit einem Alpha-Wert von 0,05 (zweiseitig) und einem Beta-Wert von 0,8 zu erreichen, unter der Annahme, dass 10 % durch die Nachsorge verloren gehen würden die Teilnahme an der Studie verweigern.

Die Stichprobengröße für die Teilstudie basiert auf einer erwarteten Reduktion neuer ischämischer Läsionen um 15 % bei der diffusionsgewichteten Bildgebung-MRT (DWI-MRT) in der Sonolysegruppe (geschätzte Prävalenz 10 %) im Vergleich zur Kontrollgruppe (geschätzte Prävalenz 25 % ). Berechnungen vor der Studie zeigten, dass mindestens 112 Patienten in jeder Gruppe erforderlich waren, um einen signifikanten Unterschied mit einem Alpha-Wert von 0,05 (zweiseitig) und einem Beta-Wert von 0,8 zu erreichen, unter der Annahme, dass 10 % durch die Nachsorge verloren gehen würden die Teilnahme an der Studie verweigern.

Testgerät:

Die transkraniellen Dopplersysteme (z. DWL Multi-Dop T1, DWL, Sipplingen, Deutschland) mit einer diagnostischen 2-MHz-Sonde wird für die Sonolyse (nicht diagnostisches TCD-Doppler-Monitoring) verwendet.

Sonolyse:

Bei Patienten, die in die Sonolysegruppe randomisiert wurden, wird das MCA-Segment in einer Tiefe von 55 mm während des Eingriffs kontinuierlich mit einer diagnostischen 2-MHz-TCD-Sonde mit einer maximalen diagnostischen Energie (TIC ~ 1,3) überwacht. Probenvolumen 10 mm.

Scheinverfahren:

Bei Patienten, die in die Kontrollgruppe randomisiert wurden, wird die TCD-Sonde mit einem speziellen Helm wie bei Patienten der Sonolysegruppe in einer erforderlichen Position fixiert, aber das MCA-Segment in einer Tiefe von 55 mm wird nur mit einer diagnostischen 2-MHz-WLD-Sonde mit a lokalisiert maximale diagnostische Energie und die TCD-Überwachung wird danach gestoppt.

Karotisendarteriektomie:

Die Operation wird in Allgemein- oder Lokalanästhesie (Entscheidung liegt im Ermessen des Operationsteams) unter Verwendung eines Schnitts im vorderen Winkel des M. sternomastoideus durchgeführt. Gemeinsame Halsschlagader (CCA) und später ICA und externe Halsschlagader (ECA) werden freigeschnitten. Gemeinsame Halsschlagader, ICA und ECA werden vorübergehend geschlossen. Unter Verwendung eines Längsschnitts von CCA und ICA wird atherosklerotischer Plaque sichtbar gemacht. Plaque wird unter mikroskopischer Kontrolle entfernt und später wird eine Naht der Arteriotomie unter Verwendung einer monophilen, nicht absorbierenden Faser 6/0 durchgeführt. Kurz vor dem Ende der Operation wird der hämostatische Prozess kontrolliert und die Drainage durchgeführt. Die Operation wird durch Naht von Subkutis und Cutis abgeschlossen. Allen Patienten wird unmittelbar vor der Arteriotomie unfraktioniertes Heparin (100 IE/kg Körpergewicht) verabreicht. Im Fall des unzureichenden Kollateralflusses in MCA nach Clipping von CCA und ICA wird ein zeitlicher Shunt verwendet. Eine Thrombozytenaggregationshemmung (Aggrenox, Clopidogrel 75 mg/Tag oder Acetylsalicylsäure 100 mg/Tag) wird bei allen Patienten kontinuierlich angewendet. Der Chirurg wird gegenüber Sonolyse oder Scheinverfahren geblendet.

Magnetresonanztomographie:

Bei Patienten, die in die Teilstudie aufgenommen wurden, wird eine Magnetresonanztomographie durchgeführt. Das Magnetresonanztomographieprotokoll besteht aus 4 Sequenzen: 1. T2TSE; 2. DWI. Die Sequenzen 1 - 3 werden in der gleichen Ebene aufgetragen, sie haben die gleiche Schichtdicke und die gleiche Schnittzahl. Die Scheibendicke setzt sich aus Eigenschnittdicke (5 mm) + Abstandsfaktor (30 %) zusammen. Die Standardanzahl der Scheiben beträgt 19. Die Standardschichtebene wird aufgrund der Minimierung entfernter Artefakte als modifizierte Ebene der Schädelbasis angesehen. Die diffusionsgewichtete Sequenz zeigt eine mittlere (durchschnittliche) Diffusivität von jedem Punkt des untersuchten Hirngewebes, wenn der b-Wert 500 und 1000 beträgt. Diese Sequenz wird angewendet, um die Blutung (T2*EPI) zu beurteilen und die Stellen der reduzierten Diffusion zu überwachen (DWI, b=500 und 1000); 3. T2 Star-Weighted Gradient-Recalled Echo (GRE)-Sequenz zum Nachweis von Blutungen (einschließlich Mikroblutungen); 4. Flüssigkeitsgedämpfte Inversionswiederherstellung (FLAIR). Das Vorhandensein neuer Infarkte wird im gesamten Gehirn, im intervenierten ICA-Territorium und im kontralateralen ICA-Territorium separat bewertet.

Neue ischämische Läsionen im Gehirn sind definiert als hyperintensive Läsionen in DWI-Sequenzen nach der Intervention, die in der MRT vor der Behandlung nicht vorhanden waren.

Das Volumen neuer Hirninfarkte wird manuell gemessen. Ischämische Läsionen im Gehirn werden von zwei verblindeten Forschern im Konsens bewertet.

Klinische Untersuchungen und kognitive Tests:

Körperliche und neurologische Standarduntersuchungen (einschließlich der National Institutes of Health Stroke Scale – NIHSS, modifizierte Rankin-Skala – mRS und Addenbrooke’s Cognitive Examination Revised – ACE-R) werden vor CEA, 24 Stunden nach CEA, 30 Tage und 1 Jahr durchgeführt nach Randomisierung.

Randomisierung:

Aufeinanderfolgende Patienten werden durch eine computergenerierte 1:1-Randomisierung der Sonolyse- oder Kontrollgruppe zugeordnet.

ANALYSE-SETS

Wirksamkeitsanalysen werden primär für die Intent-to-Treat-Population durchgeführt. Die Sekundäranalyse wird auch für die Per-Protocol-Population durchgeführt. Die Intent-to-Treat-Population besteht aus allen randomisierten Probanden, die eine Einverständniserklärung unterzeichnet haben. Die Per-Protocol-Population schließt alle Probanden in der Intent-to-treat-Population aus, die keine größeren Protokollabweichungen aufwiesen:

• Verletzung von Ein- oder Ausschlusskriterien.
• Widerruf der Einwilligung innerhalb von 30 Tagen
• Übergang zum anderen Behandlungsarm. Cross-Overs sind definiert als Patienten, die in die Kontrollgruppe randomisiert wurden und eine kontinuierliche TCD-Überwachung für 10 Minuten oder länger erhalten, und Patienten, die in die Sonolysegruppe randomisiert wurden und weniger als 10 Minuten Sonolyse erhalten.
• Gesamtzeit der Sonolyse weniger als 40 Minuten für Patienten, die in die Sonolysegruppe randomisiert wurden
• Gesamtzeit der TCD-Überwachung von 40 Minuten oder mehr für Patienten, die in die Kontrollgruppe randomisiert wurden
• Karotisendarteriektomie nicht innerhalb von 2 Tagen (48 Stunden) nach Randomisierung
• Nichtteilnahme an mindestens einem der Besuche 3 (24 Stunden nach CEA), 4 (30 Tage nach CEA) oder 5 (1 Jahr nach CEA)
• Ergebnisse werden außerhalb der angegebenen Zeitfenster bewertet

Die Sicherheitspopulation besteht aus allen Probanden in der FAS, die eine der Studieninterventionen erhalten haben. Die Probanden werden nach der Behandlung analysiert, die sie tatsächlich erhalten haben (wie behandelt):

• Patienten, die in die Kontrollgruppe randomisiert wurden und eine kontinuierliche TCD-Überwachung für 10 Minuten oder länger erhalten, gelten als einer Sonolyse unterzogen.
• Patienten, die in die Sonolysegruppe randomisiert wurden und weniger als 10 Minuten Sonolyse erhalten, gelten als Patienten, die die Kontrollintervention erhalten haben.

STATISTISCHE METHODEN Die primäre Analyse basiert auf dem vollständigen Analyseset. Fehlende Daten werden gemäß dem statistischen Analyseplan behandelt. Der Anteil der Kombination aus ischämischem Schlaganfall, TIA oder Tod innerhalb von 30 Tagen wird in beiden Gruppen mit einem Wilson-Score-Konfidenzintervall von 95 % berechnet. Die Gruppen werden mit dem Chi-Quadrat-Test verglichen. Als Effektmaß berechnen wir die absolute Risikodifferenz mit Newcombe Hybrid Score 95% CIs.

Die Sterblichkeit wird durch Kaplan-Meier-Kurven für jede Behandlungsgruppe grafisch dargestellt. Gruppen werden unter Verwendung eines Log-Rank-Tests verglichen. Die Sterblichkeit nach 30 Tagen für beide Gruppen und die Differenz zwischen den Gruppen werden mit 95 % KI aus dem Kaplan-Meier-Schätzer berechnet. Es wird eine Risikodifferenz mit 95 % KI bereitgestellt, die auf der logarithmischen Skala unter Verwendung von Greenwood-Standardfehlern und einer normalen Annäherung berechnet wird.

Der Anteil aller Schlaganfälle und Myokardinfarkte innerhalb von 30 Tagen wird für jede Gruppe unter Verwendung des nichtparametrischen kumulativen Inzidenzfunktionsschätzers mit Tod als konkurrierendem Ereignis und 95 % KI berechnet. Änderungen der kognitiven Funktionen werden zwischen Gruppen unter Verwendung einer linearen Regression mit Ausgangswerten und der Gruppe als Kovariaten (normalerweise als ANCOVA bezeichnet) verglichen. Annahmen für die lineare Regression (Homoskedastizität und Normalität der Fehler) werden anhand von Residual-vs-fitted- und QQ-Plots verifiziert. Wenn die Annahmen nicht erfüllt sind, müssen Transformationen (z. log), robustere Methoden (z. robuster Standardfehler) oder nichtparametrische Methoden berücksichtigt werden.

Die Ergebnisse der binären Teilstudie (Auftreten mindestens einer neuen Läsion) werden mithilfe von Chi-Quadrat-Tests verglichen. Die Effekte werden als absolute Risikounterschiede mit Newcombe-Hybrid-Score 95 % KIs dargestellt.

Die Anzahl neuer Läsionen wird zwischen den Gruppen unter Verwendung eines exakten Poisson-Tests verglichen. Der Effekt wird als Inzidenzratenverhältnis mit einem exakten 95 %-KI dargestellt.

Multivariable logistische Regressionsanalysen werden verwendet, um mögliche Prädiktoren für das primäre Ergebnis (Kombination aus ischämischem Schlaganfall, TIA und Tod), kognitivem Verfall oder einem neuen Hirninfarkt zu analysieren. Mögliche Prädiktoren umfassen Alter, Geschlecht, Seite der Stenose, symptomatische Stenose, Zeit von den Symptomen bis zur CEA, Prozentsatz der ipsilateralen ICA-Stenose, Prozentsatz der kontralateralen ICA-Stenose, arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Rauchen, Alkoholmissbrauch, koronare Herzkrankheit, Vorhof Vorhofflimmern, Art der Anästhesie, Shuntgebrauch, Gebrauch von Antithrombotika, Anzahl der Antihypertensiva, Insulingebrauch, Gebrauch von oralen Antidiabetika, perioperativer Gebrauch von Heparin, perioperative Dosis von Heparin, Statingebrauch, Dosis von Statin, Art der Plaque bei ipsilateraler Karotisstenose. Alle Modelle enthalten die Behandlungsgruppe. Die Ergebnisse werden als Odds Ratio mit 95 % KI angegeben.

Die Daten werden mit R (R Development Core Team. 2008. R: Eine Sprache und Umgebung für statistisches Rechnen. R Foundation für statistische Berechnungen. Wien, Österreich), Stata (StataCorp. 2017. Stata-Statistiksoftware: Version 15. College Station, TX: StataCorp LLC) und/oder SPSS (IBM, Armonk, NY, USA).