SONOlýza v prevenci mozkových infarktů při endarterektomii vnitřní karotidy (SONOBIRDIE)

Výsledky studií NASCET, ECST a ACAS ukázaly, že karotická endarterektomie (CEA) byla přínosnou terapií pro pacienty se symptomatickou stenózou vnitřní karotidy (ICA) >50 % a asymptomatickou stenózou ICA >60 %, resp. Chirurgické riziko CEA se pohybovalo mezi 2 a 15 % a dokonce i klinicky němá mikroembolie může způsobit mikroinfarkty projevující se pooperačním kognitivním deficitem.

Transkraniální dopplerovské (TCD) monitorování při CEA je běžnou diagnostickou metodou používanou pro detekci mikroembolií a změn průtoku krve v intrakraniálních tepnách. Snížení periprocedurálních komplikací CEA s monitorováním TCD uváděné v některých studiích by mělo být způsobeno nejen sofistikovanou indikací zavedení zkratu, optimalizací operace a anestezie, ale také aktivací endogenního fibrinolytického systému TCD (stejné jako sonotrombolýza ve studiích akutního iktu). Nedávno publikovaná studie SONOBUSTER ukázala, že intraoperační sonolýza snížila incidenci i objem nových mozkových infarktů po CEA.

Existují 2 možné účinky ultrazvuku na trombus - mechanická destrukce vibrací trombu se zrychlením průniku fibrinolytik do trombu a zvýšení teploty a stimulace endotelu s lokální aktivací fibrinolytického systému. Grantový projekt NR/9487-3/2007 ukázal, že monitorování TCD má významný vliv na aktivaci fibrinolytického systému u zdravých dobrovolníků.

CÍLE STUDIE Cílem randomizované, dvojitě zaslepené, falešně kontrolované studie je prokázat bezpečnost a účinnost sonolýzy (kontinuální monitorování TCD) pomocí 2MHz diagnostické sondy s maximální diagnostickou energií na redukci cévní mozkové příhody, přechodné ischemie ataka (TIA) a mozkový infarkt aktivací endogenního fibrinolytického systému během CEA u pacientů s ≥70% symptomatickou nebo asymptomatickou stenózou ICA.

Podstudie si klade za cíl porovnat riziko mozkového infarktu detekovaného pomocí magnetické rezonance mezi sonolýzou a kontrolní skupinou.

STUDOVAT DESIGN

Přehled:

SONOBIRDIE Trial je randomizovaná, jednoduše zaslepená, falešně kontrolovaná studie navržená k prokázání bezpečnosti a účinnosti sonolýzy (nepřetržité sledování TCD) při snižování rizika ischemické cévní mozkové příhody, TIA, úmrtí, mozkových infarktů a kognitivního poklesu sonolýzou. během CEA u pacientů se stenózou ICA ≥ 70 %.

Očekávaná velikost vzorku:

Velikost vzorku je založena na očekávaném 2,5% snížení absolutního rizika ischemické cévní mozkové příhody, TIA a úmrtí během 30denního pooperačního období ve skupině sonolýzy (odhadovaná prevalence, 1,5 %) ve srovnání s kontrolní skupinou (odhadovaná prevalence, 4 %) . Výpočty před zahájením studie ukázaly, že k dosažení významného rozdílu s hodnotou alfa 0,05 (dvoustranná) a hodnotou beta 0,8 je zapotřebí minimálně 746 pacientů v každé skupině za předpokladu, že 10 % by bylo ztraceno následným sledováním nebo odmítnout účast ve studii.

Velikost vzorku pro podstudii je založena na očekávaném 15% snížení nových ischemických lézí na difuzně váženém zobrazení-MRI (DWI-MRI) ve skupině sonolýzy (odhadovaná prevalence, 10 %) ve srovnání s kontrolní skupinou (odhadovaná prevalence, 25 % ). Výpočty před zahájením studie ukázaly, že k dosažení významného rozdílu s hodnotou alfa 0,05 (dvoustranná) a hodnotou beta 0,8 bylo zapotřebí minimálně 112 pacientů v každé skupině za předpokladu, že 10 % bude ztraceno následným sledováním nebo odmítnout účast ve studii.

Testovací zařízení:

Transkraniální dopplerovské systémy (např. Pro sonolýzu (nediagnostické TCD dopplerovské monitorování) bude použita DWL Multi-Dop T1, DWL, Sipplingen, Německo) s diagnostickou 2-MHz sondou.

Sonolýza:

U pacientů randomizovaných do sonolyzační skupiny bude během intervence kontinuálně monitorován segment MCA v hloubce 55 mm pomocí diagnostické 2MHz TCD sondy s maximální diagnostickou energií (TIC~1,3), objem vzorku 10 mm.

Falešný postup:

U pacientů randomizovaných do kontrolní skupiny bude TCD sonda fixována v požadované poloze pomocí speciální helmy jako u pacientů ve skupině sonolýzy, ale segment MCA v hloubce 55 mm bude lokalizován pouze pomocí diagnostické 2MHz TCD sondy s maximální diagnostickou energii a monitorování TCD bude poté zastaveno.

Karotická endarterektomie:

Operace bude provedena v celkové nebo lokální anestezii (rozhodnutí bude ponecháno na uvážení operačního týmu) s použitím řezu v předním úhlu m. sternomastoideus. Společná krční tepna (CCA) a později ICA a vnější krční tepna (ECA) budou uvolněny. Společná krkavice, ICA a ECA budou dočasně uzavřeny. Pomocí podélného řezu CCA a ICA bude vizualizován aterosklerotický plát. Plak bude odebrán pod mikroskopickou kontrolou a později bude provedena sutura arteriotomie s použitím monofilního neabsorpčního vlákna 6/0. Těsně před koncem operace bude zkontrolován hemostatický proces a provede se drenáž. Operace bude ukončena suturou podkoží a kutis. Těsně před arteriotomií bude všem pacientům podán nefrakcionovaný heparin (100 IU/kg tělesné hmotnosti). V případě nedostatečného kolaterálního toku do MCA po klipování CCA a ICA bude použit temporální zkrat. U všech pacientů bude kontinuálně nasazena protidestičková léčba (Aggrenox, klopidogrel 75 mg/den nebo kyselina acetylsalicylová 100 mg/den). Chirurg bude zaslepený k sonolýze nebo simulovanému postupu.

Magnetická rezonance:

U pacientů zařazených do dílčí studie bude provedeno zobrazování magnetickou rezonancí. Protokol magnetické rezonance se skládá ze 4 sekvencí: 1. T2TSE; 2. DWI. Sekvence 1 - 3 budou aplikovány ve stejné úrovni, budou mít stejnou tloušťku řezu a stejné číslo řezu. Tloušťka řezu zahrnuje vlastní tloušťku řezu (5 mm) + vzdálený faktor (30 %). Standardní počet plátků bude 19. Standardní úroveň řezu je považována za upravenou úroveň základny lebky kvůli minimalizaci vzdálených artefaktů. Difuzně vážená sekvence ukazuje střední (průměrnou) difuzivitu každého bodu vyšetřované mozkové tkáně, když je b hodnota 500 a 1000. Tato sekvence se používá pro hodnocení krvácení (T2*EPI) a pro monitorování míst snížené difúze (DWI, b=500 a 1000); 3. T2 sekvence hvězdicově váženého gradientu vyvolaného echa (GRE) pro detekci krvácení (včetně mikrokrvácení); 4. Fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR). Přítomnost nových infarktů bude hodnocena samostatně v celém mozku, v intervenovaném území ICA a na kontralaterálním území ICA.

Nové ischemické léze v mozku jsou definovány jako hyperintenzivní léze na postintervenčních DWI sekvencích, které nebyly přítomny na MRI před léčbou.

Objem nových mozkových infarktů bude měřen ručně. Ischemické léze v mozku budou hodnoceny dvěma zaslepenými výzkumníky na základě konsenzu.

Klinická vyšetření a kognitivní testy:

Standardní fyzikální a neurologická vyšetření (včetně škály National Institutes of Health Stroke Scale - NIHSS, modifikované Rankinovy ​​škály - mRS a Addenbrooke's Cognitive Examination Revised - ACE-R) budou prováděna před CEA, 24 hodin po CEA, 30 dní a 1 rok. po randomizaci.

Randomizace:

Po sobě jdoucí pacienti budou zařazeni do sonolýzy nebo kontrolní skupiny pomocí počítačem generované randomizace 1:1.

ANALÝZOVÉ SOUPRAVY

Analýzy účinnosti budou prováděny primárně pro populaci s úmyslem léčit. Sekundární analýza bude provedena také pro populaci podle protokolu. Populace intent-to-treat se bude skládat ze všech randomizovaných subjektů, které podepsaly informovaný souhlas. Populace podle protokolu vyloučí všechny subjekty v populaci se záměrem léčit, kteří neměli žádné významné odchylky od protokolu:

• Porušení kritérií pro zařazení nebo vyloučení.
• Odvolání souhlasu do 30 dnů
• Přechod na druhé léčebné rameno. Crossovers jsou definováni jako pacienti randomizovaní do kontrolní skupiny, kteří dostávají nepřetržité monitorování TCD po dobu 10 minut nebo déle, a pacienti randomizovaní do skupiny sonolýzy, kteří podstupují sonolýzu kratší než 10 minut.
• Celková doba sonolýzy kratší než 40 minut u pacientů randomizovaných do sonolyzační skupiny
• Celková doba sledování TCD 40 minut nebo více u pacientů randomizovaných do kontrolní skupiny
• Karotická endarterektomie ne do 2 dnů (48 hodin) od randomizace
• Neúčastnit se alespoň jedné z návštěv 3 (24 hodin po CEA), 4 (30 dní po CEA) nebo 5 (1 rok po CEA)
• Výsledky hodnoceny mimo stanovená časová okna

Bezpečnostní populace se skládá ze všech subjektů ve FAS, kteří obdrželi jednu ze studijních intervencí. Subjekty budou analyzovány podle léčby, kterou skutečně podstoupili (jak byla léčena):

• Pacienti randomizovaní do kontrolní skupiny, kteří dostávají nepřetržité monitorování TCD po dobu 10 minut nebo déle, budou považováni za pacienty, kteří podstoupili sonolýzu.
• Pacienti randomizovaní do skupiny sonolýzy, kteří podstoupí sonolýzu kratší než 10 minut, budou považováni za pacienty, kteří podstoupili kontrolní intervenci.

STATISTICKÉ METODY Primární analýza bude založena na úplném souboru analýz. Chybějící údaje budou řešeny podle plánu statistické analýzy. Podíl kompozitu ischemické cévní mozkové příhody, TIA nebo úmrtí do 30 dnů bude vypočten v obou skupinách s 95% intervalem spolehlivosti Wilsonova skóre. Skupiny budou porovnány pomocí chí-kvadrát testu. Jako měřítko účinku vypočítáme rozdíl absolutního rizika s Newcombe hybridním skóre 95 % CI.

Mortalita bude graficky znázorněna Kaplan-Meierovými křivkami pro každou léčebnou skupinu. Skupiny budou porovnány pomocí log-rank testu. Mortalita po 30 dnech pro obě skupiny a rozdíl mezi skupinami budou vypočteny s 95% CI z Kaplan-Meierova odhadu. Bude poskytnut rizikový rozdíl s 95% CI, vypočítaný na logaritmické stupnici s použitím Greenwoodových standardních chyb a normální aproximace.

Podíl jakékoli cévní mozkové příhody a infarktu myokardu během 30 dnů bude vypočítán pro každou skupinu pomocí neparametrického kumulativního odhadu funkce incidence s úmrtím jako kompetitivní událostí a 95% CI. Změny v kognitivních funkcích budou porovnány mezi skupinami pomocí lineární regrese se základními hodnotami a skupinou jako kovariáty (obvykle označované jako ANCOVA). Předpoklady pro lineární regresi (homoscedasticita a normalita chyb) budou ověřeny pomocí reziduálních vs-proložených a QQ grafů. Pokud předpoklady nejsou splněny, transformace (např. log), robustnější metody (např. budou zváženy robustní standardní chyby) nebo neparametrické metody.

Binární výsledky dílčí studie (objevení se alespoň jedné nové léze) budou porovnány pomocí chí-kvadrát testů. Účinky budou prezentovány jako rozdíly absolutního rizika s Newcombe hybridním skóre 95 % CI.

Počet nových lézí bude porovnán mezi skupinami pomocí přesného Poissonova testu. Účinek bude prezentován jako poměr četnosti výskytu s přesným 95% CI.

Multivariabilní logistické regresní analýzy budou použity k analýze možných prediktorů primárního výsledku (kompozit ischemické cévní mozkové příhody, TIA a úmrtí), kognitivního poklesu nebo nového mozkového infarktu. Kandidátské prediktory zahrnují věk, pohlaví, stranu stenózy, symptomatickou stenózu, dobu od příznaků do CEA, procento ipsilaterální stenózy ICA, procento kontralaterální stenózy ICA, arteriální hypertenze, diabetes mellitus, hyperlipidemii, kouření, zneužívání alkoholu, ischemickou chorobu srdeční, síň fibrilace, typ anestezie, použití zkratu, užívání antitrombotik, počet antihypertenziv, použití inzulínu, užívání perorálních antidiabetik, peroperační použití heparinu, peroperační dávka heparinu, použití statinu, dávka statinu, typ plátu u ipsilaterální stenózy karotidy. Všechny modely budou zahrnovat léčebnou skupinu. Výsledky budou hlášeny jako poměr šancí s 95% CI.

Data budou analyzována pomocí R (R Development Core Team. 2008. R: Jazyk a prostředí pro statistické výpočty. R Foundation for Statistical Computing. Vídeň, Rakousko), Stata (StataCorp. 2017. Stata Statistický software: Vydání 15. College Station, TX: StataCorp LLC) a/nebo SPSS (IBM, Armonk, NY, USA).