SONOlysis ter preventie van herseninfarcten tijdens interne carotis-endarteriëctomie (SONOBIRDIE)

Resultaten van de NASCET-, ECST- en ACAS-onderzoeken toonden aan dat halsslagader-endarteriëctomie (CEA) een gunstige therapie was voor patiënten met een symptomatische interne halsslagader (ICA) stenose >50% en asymptomatische ICA-stenose >60%, resp. Het chirurgische risico op CEA varieerde tussen 2 en 15% en zelfs klinisch stille micro-embolie kan micro-infarcten veroorzaken die zich presenteren met postoperatieve cognitieve stoornissen.

Transcraniële Doppler (TCD) monitoring tijdens CEA is een gebruikelijke diagnostische methode die wordt gebruikt voor de detectie van micro-embolieën en veranderingen in de bloedstroom in intracraniale slagaders. Vermindering van periprocedurele complicaties van CEA met TCD-monitoring waarnaar in sommige onderzoeken wordt verwezen, zou niet alleen te wijten moeten zijn aan geavanceerde indicatie van shuntimplementatie, optimalisatie van chirurgie en anesthesie, maar ook aan TCD-activering van het endogene fibrinolytische systeem (gelijk aan sonotrombolyse in acute beroerte-onderzoeken). De onlangs gepubliceerde SONOBUSTER-studie toonde aan dat intraoperatieve sonolyse zowel de incidentie als het volume van nieuwe herseninfarcten na CEA verminderde.

Er zijn 2 mogelijke effecten van ultrageluid op de trombus - mechanische vernietiging door trilling van de trombus met versnelling van de penetratie van fibrinolytica in de trombus en verhoging van de temperatuur en stimulatie van het endotheel met lokale activering van het fibrinolytische systeem. Subsidieproject NR/9487-3/2007 toonde aan dat TCD-monitoring een significant effect heeft op de activering van het fibrinolytische systeem bij gezonde vrijwilligers.

STUDIEDOELSTELLINGEN Het doel van de gerandomiseerde, dubbelblinde, sham-gecontroleerde studie is het aantonen van de veiligheid en effectiviteit van sonolyse (continue TCD-monitoring) met behulp van een 2-MHz diagnostische sonde met een maximale diagnostische energie op de vermindering van beroerte, voorbijgaande ischemische aanval (TIA) en herseninfarct door activering van het endogene fibrinolytische systeem tijdens CEA bij patiënten met ≥70% symptomatische of asymptomatische ICA-stenose.

Het deelonderzoek heeft tot doel het risico op een met magnetische resonantie gedetecteerd herseninfarct te vergelijken tussen sonolyse- en controlegroep.

STUDIE ONTWERP

Overzicht:

SONOBIRDIE Trial is een gerandomiseerde, enkelblinde, sham-gecontroleerde studie ontworpen voor een demonstratie van de veiligheid en effectiviteit van sonolyse (continue TCD-monitoring) bij het verminderen van het risico op ischemische beroerte, TIA, overlijden, herseninfarcten en cognitieve achteruitgang door de sonolyse tijdens CEA bij patiënten met ≥70% ICA-stenose.

Verwachte steekproefomvang:

De steekproefomvang is gebaseerd op een verwachte absolute risicoreductie van 2,5% op ischemische beroerte, TIA en overlijden tijdens de postoperatieve periode van 30 dagen in de sonolysegroep (geschatte prevalentie, 1,5%) in vergelijking met de controlegroep (geschatte prevalentie, 4%) . Pre-studieberekeningen toonden aan dat er minimaal 746 patiënten in elke groep nodig zijn om een ​​significant verschil te bereiken met een alfawaarde van 0,05 (tweezijdig) en een bètawaarde van 0,8, ervan uitgaande dat 10% verloren zou gaan voor follow-up of weigeren deel te nemen aan het onderzoek.

De steekproefomvang voor substudie is gebaseerd op een verwachte vermindering van 15% van nieuwe ischemische laesies op diffusiegewogen beeldvorming-MRI (DWI-MRI) in de sonolysegroep (geschatte prevalentie, 10%) in vergelijking met de controlegroep (geschatte prevalentie, 25% ). Pre-studieberekeningen toonden aan dat er minimaal 112 patiënten in elke groep nodig waren om een ​​significant verschil te bereiken met een alfawaarde van 0,05 (tweezijdig) en een bètawaarde van 0,8, ervan uitgaande dat 10% verloren zou gaan voor follow-up of weigeren deel te nemen aan het onderzoek.

Testapparaat:

De transcraniële Doppler-systemen (bijv. DWL Multi-Dop T1, DWL, Sipplingen, Duitsland) met een diagnostische 2-MHz-sonde zal worden gebruikt voor sonolyse (niet-diagnostische TCD Doppler-bewaking).

Sonolyse:

Bij patiënten die gerandomiseerd zijn in een sonolysegroep, wordt het MCA-segment met een diepte van 55 mm continu bewaakt tijdens de interventie met behulp van een diagnostische 2-MHz TCD-sonde met een maximale diagnostische energie (TIC~1.3), monstervolume 10 mm.

Schijnprocedure:

Bij patiënten gerandomiseerd in de controlegroep zal de TCD-sonde in een vereiste positie worden gefixeerd met behulp van een speciale helm, net als bij patiënten in de sonolysegroep, maar het MCA-segment in een diepte van 55 mm zal alleen worden gelokaliseerd met behulp van een diagnostische 2-MHz TCD-sonde met een maximale diagnostische energie en de TCD-bewaking wordt daarna stopgezet.

Halsslagader-endarteriëctomie:

De operatie zal worden uitgevoerd onder algemene of lokale anesthesie (de beslissing wordt overgelaten aan het oordeel van het operatieteam) met behulp van een snee in de voorste hoek van de sternomastoïde spier. Gemeenschappelijke halsslagader (CCA) en later ICA en externe halsslagader (ECA) zullen worden losgesneden. Gemeenschappelijke halsslagader, ICA en ECA worden tijdelijk gesloten. Met behulp van een longitudinale snede van CCA en ICA wordt atherosclerotische plaque gevisualiseerd. Plaque zal onder microscopische controle worden verwijderd en later zal een hechting van arteriotomie worden uitgevoerd met behulp van een monofiele niet-absorberende vezel 6/0. Vlak voor het einde van de operatie zal het hemostatische proces worden gecontroleerd en zal drainage plaatsvinden. Chirurgie zal worden voltooid door hechting van subcutis en cutis. Ongefractioneerde heparine (100 IE/kg lichaamsgewicht) zal vlak voor de arteriotomie aan alle patiënten worden toegediend. In het geval van onvoldoende onderpandstroom naar MCA na clipping van de CCA en ICA, zal een tijdelijke shunt worden gebruikt. Antibloedplaatjestherapie (Aggrenox, clopidogrel 75 mg/dag of acetylsalicylzuur 100 mg/dag) zal bij alle patiënten continu worden gebruikt. Chirurg zal blind zijn voor sonolyse of schijnprocedure.

Magnetische resonantiebeeldvorming:

Magnetische resonantiebeeldvorming zal worden uitgevoerd bij patiënten die zijn ingeschreven voor de substudie. Het beeldvormingsprotocol met magnetische resonantie bestaat uit 4 reeksen: 1. T2TSE; 2. DWI. Sequenties 1 - 3 worden op hetzelfde niveau aangebracht, ze hebben dezelfde plakdikte en hetzelfde snijnummer. De plakdikte omvat de eigen snijdikte (5 mm) + afstandsfactor (30 %). Het standaard aantal plakjes is 19. Standaard plakniveau wordt beschouwd als een aangepast niveau van schedelbasis vanwege de minimalisatie van verre artefacten. Diffusiegewogen reeks toont een gemiddelde (gemiddelde) diffusie van elk punt van het onderzochte hersenweefsel wanneer de b-waarde 500 en 1000 is. Deze sequentie wordt toegepast om de bloeding te beoordelen (T2*EPI) en om de plaatsen van de verminderde diffusie te controleren (DWI, b=500 en 1000); 3. T2 star-weighted gradient-recalled echo (GRE) sequentie voor detectie van bloedingen (inclusief microbloedingen); 4. Vloeistofverzwakt inversieherstel (FLAIR). De aanwezigheid van nieuwe infarcten zal afzonderlijk worden geëvalueerd in de gehele hersenen, in het geïntervenieerde ICA-territorium en in het contralaterale ICA-territorium.

Nieuwe ischemische laesies in de hersenen worden gedefinieerd als hyperintense laesies op DWI-sequenties na de interventie die niet aanwezig waren op de MRI vóór de behandeling.

Het volume van nieuwe herseninfarcten wordt handmatig gemeten. Ischemische laesies in de hersenen zullen bij consensus worden beoordeeld door twee geblindeerde onderzoekers.

Klinische onderzoeken en cognitieve tests:

Standaard fysieke en neurologische onderzoeken (inclusief de National Institutes of Health Stroke Scale - NIHSS, gemodificeerde Rankin-schaal - mRS en Addenbrooke's Cognitive Examination Revised - ACE-R) zullen worden uitgevoerd voorafgaand aan CEA, 24 uur na CEA, 30 dagen en 1 jaar na randomisatie.

Randomisatie:

Opeenvolgende patiënten worden toegewezen aan de sonolyse- of controlegroep door middel van een computergegenereerde 1:1 randomisatie.

ANALYSE SETS

Werkzaamheidsanalyses zullen primair worden uitgevoerd voor de intent-to-treat-populatie. De secundaire analyse zal ook worden uitgevoerd voor populaties per protocol. De intent-to-treat-populatie zal bestaan ​​uit alle gerandomiseerde proefpersonen die geïnformeerde toestemming hebben ondertekend. De per-protocol-populatie zal alle proefpersonen in de intent-to-treat-populatie uitsluiten die geen grote protocolafwijkingen hadden:

• Overtreding van in- of uitsluitingscriteria.
• Intrekking van toestemming binnen 30 dagen
• Overstap naar de andere behandelarm. Cross-overs worden gedefinieerd als patiënten gerandomiseerd naar de controlegroep die gedurende 10 minuten of langer continu TCD-monitoring krijgen en patiënten gerandomiseerd naar de sonolysegroep die minder dan 10 minuten sonolyse krijgen.
• Totale tijd van sonolyse minder dan 40 minuten voor patiënten gerandomiseerd naar de sonolysegroep
• Totale tijd van TCD-monitoring van 40 minuten of meer voor patiënten gerandomiseerd naar de controlegroep
• Carotis-endarteriëctomie niet binnen 2 dagen (48 uur) na randomisatie
• Niet aanwezig bij ten minste één van de bezoeken 3 (24 uur na CEA), 4 (30 dagen na CEA) of 5 (1 jaar na CEA)
• Uitkomsten beoordeeld buiten de opgegeven tijdvensters

De veiligheidspopulatie bestaat uit alle proefpersonen in de FAS die wel een van de onderzoeksinterventies hebben gekregen. Onderwerpen worden geanalyseerd op basis van de behandeling die ze daadwerkelijk hebben gekregen (zoals behandeld):

• Patiënten gerandomiseerd naar de controlegroep die gedurende 10 minuten of langer continu TCD-monitoring krijgen, worden geacht sonolyse te hebben ondergaan.
• Patiënten gerandomiseerd naar de sonolysegroep die minder dan 10 minuten sonolyse krijgen, worden geacht de controle-interventie te hebben gekregen.

STATISTISCHE METHODEN De primaire analyse wordt gebaseerd op de volledige analyseset. Ontbrekende gegevens worden behandeld volgens het Statistisch Analyseplan. Het aandeel van de samenstelling van ischemische beroerte, TIA of overlijden binnen 30 dagen wordt in beide groepen berekend met een betrouwbaarheidsinterval van 95% van de Wilson-score. Groepen worden vergeleken met behulp van de chikwadraattoets. Als effectmaat zullen we het absolute risicoverschil berekenen met Newcombe hybride score 95% BI's.

Sterfte zal grafisch worden weergegeven door Kaplan-Meier-curven voor elke behandelingsgroep. Groepen worden vergeleken met behulp van een log-rank test. Sterfte na 30 dagen voor beide groepen en het verschil tussen groepen wordt berekend met 95% BI van de Kaplan-Meier-schatter. Er wordt een risicoverschil met 95% BI weergegeven, berekend op de log-schaal met behulp van Greenwood-standaardfouten en een normale benadering.

De proportie van een beroerte en een myocardinfarct binnen 30 dagen wordt voor elke groep berekend met behulp van de niet-parametrische cumulatieve incidentiefunctieschatter met overlijden als concurrerende gebeurtenis en 95%-BI. Veranderingen in cognitieve functies zullen worden vergeleken tussen groepen met behulp van een lineaire regressie met basislijnwaarden en de groep als covariaten (meestal aangeduid als ANCOVA). Aannames voor lineaire regressie (homoscedasticiteit en normaliteit van de fouten) zullen worden geverifieerd met behulp van residuele-vs-fitted en QQ-plots. Als niet aan de aannames wordt voldaan, kunnen transformaties (bijv. log), meer robuuste methoden (bijv. robuuste standaardfouten) of niet-parametrische methoden worden overwogen.

Binaire substudie-uitkomsten (verschijnen van ten minste één nieuwe laesie) zullen worden vergeleken met behulp van chikwadraattesten. De effecten zullen worden gepresenteerd als absolute risicoverschillen met Newcombe hybride score 95% BI's.

Het aantal nieuwe laesies zal tussen groepen worden vergeleken met behulp van een exacte Poisson-test. Het effect wordt weergegeven als incidentieratio met een exact 95%-BI.

Multivariabele logistische regressieanalyses zullen worden gebruikt om mogelijke voorspellers van de primaire uitkomst (composiet van ischemische beroerte, TIA en overlijden), cognitieve achteruitgang of een nieuw herseninfarct te analyseren. Kandidaat-voorspellers zijn leeftijd, geslacht, kant van stenose, symptomatische stenose, tijd van symptomen tot CEA, percentage ipsilaterale ICA-stenose, percentage contralaterale ICA-stenose, arteriële hypertensie, diabetes mellitus, hyperlipidemie, roken, alcoholmisbruik, coronaire hartziekte, atriale fibrillatie, type anesthesie, shuntgebruik, gebruik van antitrombotica, aantal antihypertensiva, insulinegebruik, gebruik van orale antidiabetica, perioperatief gebruik van heparine, perioperatieve dosis heparine, statinegebruik, dosis statine, type plaque bij ipsilaterale halsslagaderstenose. Alle modellen omvatten de behandelingsgroep. Resultaten worden gerapporteerd als odds ratio met 95% BI.

Gegevens worden geanalyseerd met behulp van R (R Development Core Team. 2008. R: Een taal en omgeving voor statistische berekeningen. R Stichting voor statistische berekeningen. Wenen, Oostenrijk), Stata (StataCorp. 2017. Statistische statistische software: release 15. College Station, TX: StataCorp LLC) en/of SPSS (IBM, Armonk, NY, VS).