SONOlyse i forebygging av hjerneinfarksjoner under intern carotis endarterektomi (SONOBIRDIE)

Resultater fra NASCET-, ECST- og ACAS-studiene viste at carotid-endarterektomi (CEA) var en fordelaktig terapi for pasienter med en symptomatisk intern carotidarterie (ICA) stenose >50 % og asymptomatisk ICA-stenose >60 %, hhv. Kirurgisk risiko for CEA varierte mellom 2 og 15 %, og til og med klinisk stille mikroemboli kan forårsake mikroinfarkter med postoperativ kognitiv defekt.

Transkraniell Doppler (TCD) overvåking under CEA er en vanlig diagnostisk metode som brukes for påvisning av mikroemboli og endringer i blodstrømmen i intrakranielle arterier. Reduksjon av periproseduelle komplikasjoner av CEA med TCD-overvåking referert i noen studier bør ikke bare skyldes sofistikert indikasjon på shuntimplementering, optimalisering av kirurgi og anestesi, men også på grunn av TCD-aktivering av endogent fibrinolytisk system (lik sonotrombolyse i akutte hjerneslagstudier). Nylig publisert SONOBUSTER Trial viste at intraoperativ sonolyse reduserte både forekomsten og volumet av nye hjerneinfarkter etter CEA.

Det er 2 mulige effekter av ultralyd på trombe - mekanisk ødeleggelse på grunn av vibrasjon av trombe med akselerasjon av penetrasjon av fibrinolytika inn i trombe og forhøyelse av temperatur og stimulering av endotel med lokal aktivering av fibrinolytisk system. Tilskuddsprosjekt NR/9487-3/2007 viste at TCD-overvåking har en signifikant effekt på aktivering av fibrinolytisk system hos friske frivillige.

STUDIEMÅL Målet med den randomiserte, dobbeltblinde, sham-kontrollerte studien er å demonstrere sikkerheten og effektiviteten av sonolyse (kontinuerlig TCD-overvåking) ved bruk av en 2-MHz diagnostisk sonde med maksimal diagnostisk energi på reduksjon av hjerneslag, forbigående iskemisk angrep (TIA) og hjerneinfarkt ved aktivering av endogent fibrinolytisk system under CEA hos pasienter med ≥70 % symptomatisk eller asymptomatisk ICA-stenose.

Delstudien tar sikte på å sammenligne risikoen for hjerneinfarkt oppdaget ved hjelp av magnetisk resonans mellom sonolyse og kontrollgruppe.

STUDERE DESIGN

Oversikt:

SONOBIRDIE Trial er en randomisert, enkeltblind, sham-kontrollert studie designet for å demonstrere sikkerheten og effektiviteten av sonolyse (kontinuerlig TCD-overvåking) for å redusere risikoen for iskemisk hjerneslag, TIA, død, hjerneinfarkt og kognitiv svikt ved sonolysen. under CEA hos pasienter med ≥70 % ICA-stenose.

Forventet prøvestørrelse:

Prøvestørrelsen er basert på en forventet 2,5 % absolutt risikoreduksjon for iskemisk hjerneslag, TIA og død i løpet av den 30-dagers postoperative perioden i sonolysegruppen (estimert prevalens, 1,5%) sammenlignet med kontrollgruppen (estimert prevalens, 4%) . Forstudieberegninger viste at det trengs minimum 746 pasienter i hver gruppe for å oppnå en signifikant forskjell med en alfaverdi på 0,05 (to-halet) og en betaverdi på 0,8 forutsatt at 10 % ville gå tapt ved oppfølging eller nekte å delta i studien.

Prøvestørrelsen for substudie er basert på en forventet 15 % reduksjon av nye iskemiske lesjoner på diffusjonsvektet bildediagnostikk-MRI (DWI-MRI) i sonolysegruppen (estimert prevalens, 10 %) sammenlignet med kontrollgruppen (estimert prevalens, 25 % ). Forstudieberegninger viste at det var nødvendig med minimum 112 pasienter i hver gruppe for å oppnå en signifikant forskjell med en alfaverdi på 0,05 (two-tailed) og en betaverdi på 0,8 forutsatt at 10 % ville gå tapt ved oppfølging eller nekte å delta i studien.

Test enhet:

De transkranielle Doppler-systemene (f.eks. DWL Multi-Dop T1, DWL, Sipplingen, Tyskland) med en diagnostisk 2-MHz sonde vil bli brukt for sonolyse (ikke-diagnostisk TCD Doppler-overvåking).

Sonolyse:

Hos pasienter som er randomisert i sonolysegruppe, vil MCA-segmentet i en dybde på 55 mm bli kontinuerlig overvåket under intervensjon ved bruk av en diagnostisk 2-MHz TCD-probe med maksimal diagnostisk energi (TIC~1.3), prøvevolum 10 mm.

Skumprosedyre:

Hos pasienter randomisert inn i kontrollgruppen vil TCD-sonden festes i en nødvendig posisjon ved bruk av en spesiell hjelm som hos pasienter i sonolysegruppe, men MCA-segmentet i en dybde på 55 mm vil kun lokaliseres ved bruk av en diagnostisk 2-MHz TCD-sonde med en maksimal diagnostisk energi og TCD-overvåkingen vil bli stoppet etterpå.

Carotis endarterektomi:

Kirurgi vil bli utført i generell eller lokal anestesi (avgjørelsen vil bli overlatt til operasjonsteamets skjønn) ved bruk av et kutt i frontvinkelen på sternomastoidmuskelen. Vanlig halspulsåre (CCA) og senere ICA og ekstern halspulsåre (ECA) vil bli kuttet fri. Vanlig halspulsåre, ICA og ECA vil være midlertidig stengt. Ved å bruke et langsgående kutt av CCA og ICA, vil aterosklerotisk plakk bli visualisert. Plakk vil bli fjernet under mikroskopisk kontroll og senere vil en sutur av arteriotomi bli utført med en monofil ikke-absorberende fiber 6/0. Rett før slutten av operasjonen vil den hemostatiske prosessen bli kontrollert og drenering vil bli utført. Kirurgi vil bli fullført med sutur av subcutis og cutis. Ufraksjonert heparin (100 IE/kg kroppsvekt) vil bli administrert til alle pasienter like før arteriotomien. I tilfelle av utilstrekkelig sivilstrøm til MCA etter klipping av CCA og ICA, vil en tidsmessig shunt bli brukt. Antiplatebehandling (Aggrenox, klopidogrel 75 mg/dag eller acetylsalisylsyre 100 mg/dag) vil bli brukt kontinuerlig hos alle pasienter. Kirurgen vil bli blindet for sonolyse eller falsk prosedyre.

Magnetisk resonansavbildning:

Magnetisk resonansavbildning vil bli utført hos pasienter som er registrert i delstudien. Magnetisk resonansavbildningsprotokoll består av 4 sekvenser: 1. T2TSE; 2. DWI. Sekvens 1 - 3 vil påføres i samme nivå, de vil ha samme skivetykkelse og samme kuttnummer. Skivetykkelsen består av egen kutttykkelse (5 mm) + fjernfaktor (30 %). Standard antall skiver vil være 19. Standard skivenivå anses å være et modifisert nivå av hodeskallebasen på grunn av minimaliseringen av fjerne gjenstander. Diffusjonsvektet sekvens viser en middels (gjennomsnittlig) diffusivitet for hvert punkt i det undersøkte hjernevevet når b-verdien er 500 og 1000. Denne sekvensen brukes for å vurdere blødning (T2*EPI) og for å overvåke steder med redusert diffusjon (DWI, b=500 og 1000); 3. T2 stjernevektet gradient-gjenkallet ekko (GRE) sekvens for påvisning av blødning (inkludert mikroblødninger); 4. Væskedempet inversjonsgjenvinning (FLAIR). Tilstedeværelsen av nye infarkter vil bli evaluert separat i hele hjernen, i det intervenerte ICA-territoriet og i det kontralaterale ICA-territoriet.

Nye iskemiske lesjoner i hjernen er definert som hyperintense lesjoner på DWI-sekvenser etter intervensjon som ikke var til stede på MR før behandling.

Volumet av nye hjerneinfarkter vil bli målt manuelt. Iskemiske lesjoner i hjernen vil bli evaluert av to blindede etterforskere ved konsensus.

Kliniske undersøkelser og kognitive tester:

Standard fysiske og nevrologiske undersøkelser (inkludert National Institutes of Health Stroke Scale - NIHSS, modifisert Rankin-skala - mRS, og Addenbrooke's Cognitive Examination Revised - ACE-R) vil bli utført før CEA, 24 timer etter CEA, 30 dager og 1 år etter randomisering.

Randomisering:

Påfølgende pasienter vil bli tildelt sonolyse- eller kontrollgruppen ved en datamaskingenerert 1:1 randomisering.

ANALYSESETT

Effektanalyser vil bli utført primært for intent-to-treat-populasjonen. Den sekundære analysen vil også bli utført for populasjon per protokoll. Intent-to-treat-populasjonen vil bestå av alle randomiserte forsøkspersoner som har skrevet under på informert samtykke. Per-protokollpopulasjonen vil ekskludere alle forsøkspersoner i intensjon-å-behandling-populasjonen som ikke hadde noen større protokollavvik:

• Brudd på inkluderings- eller eksklusjonskriterier.
• Tilbaketrekking av samtykke innen 30 dager
• Overgang til den andre behandlingsarmen. Cross-overs er definert som pasienter randomisert til kontrollgruppen som mottar kontinuerlig TCD-overvåking i 10 minutter eller lenger og pasienter randomisert til sonolysegruppen som mottar mindre enn 10 minutter sonolyse.
• Total tid for sonolyse mindre enn 40 minutter for pasienter randomisert til sonolysegruppen
• Total tid for TCD-overvåking på 40 minutter eller mer for pasienter randomisert til kontrollgruppen
• Carotis endarterektomi ikke innen 2 dager (48 timer) etter randomisering
• Ikke delta på minst ett av besøk 3 (24 timer etter CEA), 4 (30 dager etter CEA) eller 5 (1 år etter CEA)
• Utfall vurdert utenfor de angitte tidsvinduene

Sikkerhetspopulasjonen består av alle forsøkspersoner i FAS som fikk en av studieintervensjonene. Forsøkspersonene vil bli analysert i henhold til behandlingen de faktisk mottok (som behandlet):

• Pasienter som er randomisert til kontrollgruppen som mottar kontinuerlig TCD-overvåking i 10 minutter eller lenger, vil anses å ha mottatt sonolyse.
• Pasienter randomisert til sonolysegruppen som får mindre enn 10 min sonolyse vil anses å ha mottatt kontrollintervensjonen.

STATISTISKE METODER Den primære analysen vil være basert på hele analysesettet. Manglende data vil bli håndtert i henhold til Statistisk analyseplan. Andelen av sammensetningen av iskemisk hjerneslag, TIA eller død innen 30 dager vil bli beregnet i begge grupper med et konfidensintervall på 95 % Wilson-score. Grupper vil bli sammenlignet ved hjelp av kjikvadrattesten. Som et effektmål vil vi beregne den absolutte risikoforskjellen med Newcombe hybridscore på 95 % CI.

Dødelighet vil bli vist grafisk ved Kaplan-Meier-kurver for hver behandlingsgruppe. Grupper vil bli sammenlignet ved hjelp av en log-rank test. Dødelighet ved 30 dager for begge grupper og forskjellen mellom gruppene vil bli beregnet med 95 % KI fra Kaplan-Meier-estimatoren. En risikoforskjell med 95 % KI vil bli gitt, beregnet på log-skalaen ved bruk av Greenwood-standardfeil og en normal tilnærming.

Andelen av slag og hjerteinfarkt innen 30 dager vil bli beregnet for hver gruppe ved å bruke den ikke-parametriske kumulative insidensfunksjonsestimatoren med død som konkurrerende hendelse og 95 % KI. Endringer i kognitive funksjoner vil bli sammenlignet mellom grupper som bruker en lineær regresjon med basislinjeverdier og gruppen som kovariater (vanligvis referert til som ANCOVA). Forutsetninger for lineær regresjon (homoskedastisitet og normalitet av feilene) vil bli verifisert ved å bruke residual-vs-fitted og QQ-plott. Hvis forutsetningene ikke er oppfylt, vil transformasjoner (f.eks. log), mer robuste metoder (f.eks. robuste standardfeil) eller ikke-parametriske metoder vil bli vurdert.

Binære delstudieresultater (opptreden av minst én ny lesjon) vil bli sammenlignet ved bruk av kjikvadrat-tester. Effektene vil bli presentert som absolutte risikoforskjeller med Newcombe hybridscore på 95 % CI.

Antall nye lesjoner vil bli sammenlignet mellom grupper ved hjelp av en eksakt Poisson-test. Effekten vil bli presentert som insidensratio med en eksakt 95 % KI.

Multivariable logistiske regresjonsanalyser vil bli brukt for å analysere mulige prediktorer for det primære utfallet (sammensetning av iskemisk hjerneslag, TIA og død), kognitiv tilbakegang eller et nytt hjerneinfarkt. Kandidatprediktorer inkluderer alder, kjønn, side av stenose, symptomatisk stenose, tid fra symptomer til CEA, prosentandel av ipsilateral ICA-stenose, prosentandel av kontralateral ICA-stenose, arteriell hypertensjon, diabetes mellitus, hyperlipidemi, røyking, alkoholmisbruk, koronar hjertesykdom, atrial fibrillering, type anestesi, bruk av shunt, bruk av antitrombotiske legemidler, antall antihypertensiva, insulinbruk, oral antidiabetikabruk, perioperativ bruk av heparin, perioperativ dose heparin, statinbruk, dose statin, type plakk ved ipsilateral carotisstenose. Alle modellene vil inkludere behandlingsgruppen. Resultatene vil bli rapportert som oddsratio med 95 % KI.

Data vil bli analysert ved hjelp av R (R Development Core Team. 2008. R: Et språk og miljø for statistisk databehandling. R Foundation for Statistical Computing. Wien, Østerrike), Stata (StataCorp. 2017. Stata Statistical Software: Utgivelse 15. College Station, TX: StataCorp LLC) og/eller SPSS (IBM, Armonk, NY, USA).