СОНОлиз в профилактике инфарктов головного мозга при внутренней каротидной эндартерэктомии (SONOBIRDIE)

Результаты исследований NASCET, ECST и ACAS показали, что каротидная эндартерэктомия (КЭА) является эффективным методом лечения пациентов с симптоматическим стенозом внутренней сонной артерии (ВСА) >50% и бессимптомным стенозом ВСА >60%, соответственно. Хирургический риск КЭА варьировал от 2 до 15 %, и даже клинически бессимптомная микроэмболия может вызывать микроинфаркты с послеоперационным когнитивным дефицитом.

Транскраниальная допплерография (ТКД) во время КЭА является распространенным диагностическим методом, используемым для выявления микроэмболов и изменений кровотока во внутричерепных артериях. Уменьшение перипроцедурных осложнений КЭА с мониторингом ТКД, на которое ссылаются в ряде исследований, должно происходить не только за счет продуманных показаний к выполнению шунта, оптимизации операции и анестезии, но и за счет активации ТКД эндогенной фибринолитической системы (аналог сонотромболизиса в исследованиях острого инсульта). Недавно опубликованное исследование SONOBUSTER показало, что интраоперационный сонолиз снижает как частоту, так и объем новых инфарктов головного мозга после КЭА.

Возможны 2 воздействия ультразвука на тромб - механическое разрушение за счет вибрации тромба с ускорением проникновения фибринолитиков в тромб и повышением температуры и стимуляция эндотелия с местной активацией фибринолитической системы. Грантовый проект NR/9487-3/2007 показал, что мониторинг ТКД оказывает существенное влияние на активацию фибринолитической системы у здоровых добровольцев.

ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ Целью рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования является демонстрация безопасности и эффективности сонолиза (постоянный мониторинг ТКД) с использованием диагностического датчика с частотой 2 МГц с максимальной диагностической энергией в отношении снижения частоты инсульта, транзиторной ишемии. приступ (ТИА) и инфаркт головного мозга за счет активации эндогенной фибринолитической системы во время КЭА у пациентов с ≥70% симптомным или бессимптомным стенозом ВСА.

Подисследование направлено на сравнение риска инфаркта головного мозга, обнаруженного с помощью магнитного резонанса, между сонолизом и контрольной группой.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Обзор:

Исследование SONOBIRDIE — это рандомизированное одностороннее слепое плацебо-контролируемое исследование, предназначенное для демонстрации безопасности и эффективности сонолиза (постоянный мониторинг ТКД) в снижении риска ишемического инсульта, ТИА, смерти, инфарктов головного мозга и снижения когнитивных функций при сонолизе. при КЭА у пациентов со стенозом ВСА ≥70%.

Ожидаемый размер выборки:

Размер выборки основан на ожидаемом снижении абсолютного риска ишемического инсульта, ТИА и смерти на 2,5% в течение 30-дневного послеоперационного периода в группе сонолиза (оценочная распространенность, 1,5%) по сравнению с контрольной группой (оценочная распространенность, 4%). . Предварительные расчеты показали, что для достижения значимой разницы со значением альфа 0,05 (двухсторонний) и значением бета 0,8 необходимо минимум 746 пациентов в каждой группе, предполагая, что 10% будут потеряны для последующего наблюдения или отказаться от участия в исследовании.

Размер выборки для субисследования основан на ожидаемом снижении числа новых ишемических поражений на 15% при диффузионно-взвешенной МРТ (DWI-MRI) в группе сонолиза (оценочная распространенность, 10%) по сравнению с контрольной группой (оценочная распространенность, 25%). ). Предварительные расчеты показали, что для достижения значимой разницы со значением альфа 0,05 (двухсторонний) и значением бета 0,8 необходимо минимум 112 пациентов в каждой группе, при условии, что 10 % будут потеряны для последующего наблюдения или отказаться от участия в исследовании.

Тестовое устройство:

Транскраниальные допплеровские системы (например, DWL Multi-Dop T1, DWL, Sipplingen, Germany) с диагностическим датчиком 2 МГц будет использоваться для сонолиза (недиагностический доплеровский мониторинг ТКД).

Сонолиз:

У пациентов, рандомизированных в группу сонолиза, сегмент СМА на глубине 55 мм будет постоянно контролироваться во время вмешательства с помощью диагностического датчика ТКД 2 МГц с максимальной диагностической энергией (ТИК~1,3), объем образца 10 мм.

Шам-процедура:

У пациентов, рандомизированных в контрольную группу, датчик ТКД будет фиксироваться в необходимом положении с помощью специального шлема, как и у пациентов группы сонолиза, но сегмент СМА на глубине 55 мм будет локализоваться только с помощью диагностического датчика ТКД 2 МГц с максимальная диагностическая энергия, после чего мониторинг TCD будет остановлен.

Каротидная эндартерэктомия:

Операция будет проводиться под общей или местной анестезией (решение остается на усмотрение операционной бригады) с использованием разреза переднего угла грудино-сосцевидной мышцы. Общая сонная артерия (ОСА), а затем ВСА и наружная сонная артерия (НСА) будут перерезаны бесплатно. Общая сонная артерия, ВСА и НСА будут временно закрыты. Используя продольный срез ОСА и ВСА, визуализируют атеросклеротические бляшки. Бляшка будет удалена под микроскопическим контролем, а затем будет выполнен шов артериотомии монофильным неабсорбирующим волокном 6/0. Непосредственно перед окончанием операции будет контролироваться процесс гемостаза и будет выполнено дренирование. Операция завершается наложением швов на подкожный слой и кожу. Нефракционированный гепарин (100 МЕ/кг массы тела) будет вводиться всем пациентам непосредственно перед артериотомией. В случае недостаточного коллатерального притока в СМА после клипирования ОСА и ВСА будет использоваться временной шунт. Антитромбоцитарная терапия (агренокс, клопидогрель 75 мг/сут или ацетилсалициловая кислота 100 мг/сут) будет применяться постоянно у всех пациентов. Хирург будет ослеплен сонолизом или фиктивной процедурой.

Магнитно-резонансная томография:

Магнитно-резонансная томография будет проводиться у пациентов, включенных в субисследование. Протокол магнитно-резонансной томографии состоит из 4 последовательностей: 1. T2TSE; 2. ДВИ. Последовательности 1–3 будут применяться на том же уровне, они будут иметь одинаковую толщину среза и одинаковый номер среза. Толщина среза складывается из толщины собственного среза (5 мм) + коэффициента дальности (30 %). Стандартное количество ломтиков будет 19. Стандартный уровень среза считается модифицированным уровнем основания черепа за счет минимизации удаленных артефактов. Взвешенная по диффузии последовательность показывает средний (средний) коэффициент диффузии каждой точки исследуемой ткани головного мозга при значении b 500 и 1000. Эта последовательность применяется для оценки кровоизлияния (T2*EPI) и для мониторинга участков сниженной диффузии (DWI, b=500 и 1000); 3. Т2-последовательность звездчато-взвешенного градиентного эха (GRE) для обнаружения кровотечений (включая микрокровоизлияния); 4. Инверсионное восстановление с ослаблением жидкости (FLAIR). Наличие новых инфарктов будет оцениваться отдельно во всем головном мозге, на интервенционной территории ВСА и на контралатеральной территории ВСА.

Новые ишемические очаги в головном мозге определяются как гиперинтенсивные очаги на последовательностях DWI после вмешательства, которых не было на МРТ до лечения.

Объем новых инфарктов головного мозга будет измеряться вручную. Ишемические поражения головного мозга будут оцениваться двумя слепыми исследователями на основе консенсуса.

Клинические осмотры и когнитивные тесты:

Стандартные физикальные и неврологические обследования (включая шкалу инсульта Национального института здравоохранения — NIHSS, модифицированную шкалу Рэнкина — mRS и пересмотренное когнитивное исследование Адденбрука — ACE-R) будут проводиться до КЭА, через 24 часа после КЭА, через 30 дней и 1 год. после рандомизации.

Рандомизация:

Последующие пациенты будут распределены в группу сонолиза или контрольную группу с помощью компьютерной рандомизации 1: 1.

НАБОРЫ ДЛЯ АНАЛИЗА

Анализы эффективности будут проводиться в первую очередь для популяции, намеревающейся лечиться. Вторичный анализ будет выполняться также для популяции по протоколу. Популяция, намеревающаяся лечиться, будет состоять из всех рандомизированных субъектов, подписавших информированное согласие. Из популяции по протоколу будут исключены все субъекты из популяции с намерением лечить, у которых не было серьезных отклонений от протокола:

• Нарушение критериев включения или исключения.
• Отзыв согласия в течение 30 дней
• Переход в другую лечебную группу. Перекрестные пациенты определяются как пациенты, рандомизированные в контрольную группу, которые получают непрерывный мониторинг ТКД в течение 10 минут или дольше, и пациенты, рандомизированные в группу сонолиза, которые получают сонолиз менее 10 минут.
• Общее время сонолиза менее 40 мин для пациентов, рандомизированных в группу сонолиза
• Общее время мониторинга ТКД 40 мин и более для пациентов, рандомизированных в контрольную группу
• Каротидная эндартерэктомия не ранее чем через 2 дня (48 часов) после рандомизации
• Непосещение хотя бы одного из посещений 3 (через 24 часа после КЭА), 4 (через 30 дней после КЭА) или 5 (через 1 год после КЭА)
• Результаты, оцененные вне установленных временных окон

Группа безопасности состоит из всех субъектов в FAS, которые получили одно из вмешательств исследования. Субъекты будут проанализированы в соответствии с лечением, которое они фактически получили (как лечили):

• Пациенты, рандомизированные в контрольную группу, которые получают непрерывный мониторинг ТКД в течение 10 минут или дольше, будут считаться получившими сонолиз.
• Пациенты, рандомизированные в группу сонолиза, которые получают сонолиз менее 10 минут, будут считаться получившими контрольное вмешательство.

СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ Первичный анализ будет основан на полном наборе анализов. Отсутствующие данные будут обрабатываться в соответствии с планом статистического анализа. Доля комбинации ишемического инсульта, ТИА или смерти в течение 30 дней будет рассчитываться в обеих группах с доверительным интервалом по шкале Вильсона 95%. Группы будут сравниваться с использованием критерия хи-квадрат. В качестве меры эффекта мы рассчитаем абсолютную разницу риска с гибридной оценкой Ньюкомба 95% ДИ.

Смертность будет графически представлена ​​кривыми Каплана-Мейера для каждой группы лечения. Группы будут сравниваться с использованием теста логарифмического ранга. Смертность через 30 дней для обеих групп и разница между группами будут рассчитываться с 95% ДИ из оценки Каплана-Мейера. Будет предоставлена ​​разница рисков с 95% ДИ, рассчитанная по логарифмической шкале с использованием стандартных ошибок Гринвуда и нормального приближения.

Доля любого инсульта и инфаркта миокарда в течение 30 дней будет рассчитана для каждой группы с использованием непараметрической оценки кумулятивной функции заболеваемости со смертью в качестве конкурирующего события и 95% ДИ. Изменения когнитивных функций будут сравниваться между группами с использованием линейной регрессии с исходными значениями и группой как ковариатами (обычно называемыми ANCOVA). Предположения для линейной регрессии (гомоскедастичность и нормальность ошибок) будут проверены с использованием графиков остатка против подбора и QQ. Если допущения не выполняются, преобразования (например, log), более надежные методы (например, устойчивые стандартные ошибки) или непараметрические методы.

Результаты бинарного подисследования (появление хотя бы одного нового поражения) будут сравниваться с использованием критерия хи-квадрат. Эффекты будут представлены в виде абсолютных различий риска с гибридной оценкой Ньюкомба 95% ДИ.

Количество новых поражений будет сравниваться между группами с использованием точного критерия Пуассона. Эффект будет представлен в виде коэффициента заболеваемости с точным 95% ДИ.

Многопараметрический логистический регрессионный анализ будет использоваться для анализа возможных предикторов основного исхода (комбинация ишемического инсульта, ТИА и смерти), снижения когнитивных функций или нового инфаркта мозга. К предикторам-кандидатам относятся возраст, пол, сторона стеноза, симптоматический стеноз, время от появления симптомов до КЭА, процент ипсилатерального стеноза ВСА, процент контралатерального стеноза ВСА, артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиперлипидемия, курение, злоупотребление алкоголем, ишемическая болезнь сердца, предсердная недостаточность. фибрилляция, тип анестезии, использование шунта, применение антитромботических препаратов, количество антигипертензивных препаратов, применение инсулина, применение пероральных противодиабетических средств, периоперационное применение гепарина, периоперационная доза гепарина, применение статинов, доза статинов, тип бляшки при ипсилатеральном каротидном стенозе. Все модели будут включать лечебную группу. Результаты будут представлены как отношение шансов с 95% ДИ.

Данные будут анализироваться с использованием R (R Development Core Team. 2008. R: Язык и среда для статистических вычислений. R Фонд статистических вычислений. Вена, Австрия), Stata (StataCorp. 2017. Статистическое программное обеспечение Stata: выпуск 15. College Station, TX: StataCorp LLC) и/или SPSS (IBM, Armonk, NY, USA).