SONOlisi nella prevenzione degli infarti cerebrali durante l'endarterectomia della carotide interna (SONOBIRDIE)

I risultati degli studi NASCET, ECST e ACAS hanno dimostrato che l'endarterectomia carotidea (CEA) è stata una terapia benefica per i pazienti con stenosi sintomatica dell'arteria carotide interna (ICA) >50% e stenosi asintomatica dell'ICA >60%, risp. Il rischio chirurgico di CEA variava tra il 2 e il 15% e anche la microembolia clinicamente silente può causare microinfarti che si presentano con deficit cognitivo postoperatorio.

Il monitoraggio Doppler transcranico (TCD) durante la CEA è un metodo diagnostico comune utilizzato per il rilevamento di microemboli e cambiamenti del flusso sanguigno nelle arterie intracraniche. La riduzione delle complicanze periprocedurali della CEA con il monitoraggio del TCD citata in alcuni studi dovrebbe essere dovuta non solo alla sofisticata indicazione dell'implementazione dello shunt, all'ottimizzazione della chirurgia e dell'anestesia, ma anche all'attivazione del TCD del sistema fibrinolitico endogeno (uguale alla sonotrombolisi negli studi sull'ictus acuto). Lo studio SONOBUSTER recentemente pubblicato ha mostrato che la sonolisi intraoperatoria ha ridotto sia l'incidenza che il volume di nuovi infarti cerebrali dopo CEA.

Esistono 2 possibili effetti degli ultrasuoni sul trombo: distruzione meccanica dovuta alla vibrazione del trombo con accelerazione della penetrazione dei fibrinolitici nel trombo e aumento della temperatura e stimolazione dell'endotelio con attivazione locale del sistema fibrinolitico. Il progetto di sovvenzione NR/9487-3/2007 ha dimostrato che il monitoraggio del TCD ha un effetto significativo sull'attivazione del sistema fibrinolitico nei volontari sani.

OBIETTIVI DELLO STUDIO L'obiettivo dello studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con simulazione è dimostrare la sicurezza e l'efficacia della sonolisi (monitoraggio continuo del TCD) utilizzando una sonda diagnostica da 2 MHz con un'energia diagnostica massima sulla riduzione di ictus, ischemia transitoria attacco (TIA) e infarto cerebrale dall'attivazione del sistema fibrinolitico endogeno durante CEA in pazienti con ≥70% di stenosi ICA sintomatica o asintomatica.

Il sottostudio mira a confrontare il rischio di infarto cerebrale rilevato mediante risonanza magnetica tra sonolisi e gruppo di controllo.

PROGETTAZIONE DI STUDIO

Panoramica:

SONOBIRDIE Trial è uno studio randomizzato, in singolo cieco, controllato simulato progettato per dimostrare la sicurezza e l'efficacia della sonolisi (monitoraggio continuo del TCD) nella riduzione del rischio di ictus ischemico, TIA, morte, infarti cerebrali e declino cognitivo mediante la sonolisi durante CEA in pazienti con stenosi ICA ≥70%.

Dimensione prevista del campione:

La dimensione del campione si basa su una riduzione del rischio assoluto prevista del 2,5% di ictus ischemico, TIA e morte durante il periodo postoperatorio di 30 giorni nel gruppo sonolisi (prevalenza stimata, 1,5%) rispetto al gruppo di controllo (prevalenza stimata, 4%) . I calcoli precedenti allo studio hanno mostrato che è necessario un minimo di 746 pazienti in ciascun gruppo per raggiungere una differenza significativa con un valore alfa di 0,05 (a due code) e un valore beta di 0,8 assumendo che il 10% andrebbe perso al follow-up o rifiutare di partecipare allo studio.

La dimensione del campione per il sottostudio si basa su una riduzione prevista del 15% di nuove lesioni ischemiche alla risonanza magnetica per immagini pesata in diffusione (DWI-MRI) nel gruppo sonolisi (prevalenza stimata, 10%) rispetto al gruppo di controllo (prevalenza stimata, 25% ). I calcoli precedenti allo studio hanno mostrato che era necessario un minimo di 112 pazienti in ciascun gruppo per raggiungere una differenza significativa con un valore alfa di 0,05 (a due code) e un valore beta di 0,8 assumendo che il 10 % andasse perso al follow-up o rifiutare di partecipare allo studio.

Dispositivo di prova:

I sistemi Doppler transcranici (ad es. DWL Multi-Dop T1, DWL, Sipplingen, Germania) con una sonda diagnostica da 2 MHz verrà utilizzato per la sonolisi (monitoraggio TCD Doppler non diagnostico).

Sonolisi:

Nei pazienti randomizzati nel gruppo di sonolisi, il segmento MCA a una profondità di 55 mm verrà monitorato continuamente durante l'intervento utilizzando una sonda diagnostica TCD da 2 MHz con un'energia diagnostica massima (TIC ~ 1.3), volume del campione 10 mm.

Procedura fittizia:

Nei pazienti randomizzati nel gruppo di controllo, la sonda TCD verrà fissata nella posizione richiesta utilizzando un casco speciale come nei pazienti del gruppo di sonolisi, ma il segmento MCA a una profondità di 55 mm sarà localizzato solo utilizzando una sonda diagnostica TCD da 2 MHz con un l'energia diagnostica massima e il monitoraggio del TCD verranno successivamente interrotti.

Endarterectomia carotidea:

L'intervento verrà eseguito in anestesia generale o locale (la decisione sarà lasciata alla discrezione del team operativo) utilizzando un taglio nell'angolo anteriore del muscolo sternomastoideo. L'arteria carotide comune (CCA) e successivamente l'ICA e l'arteria carotide esterna (ECA) saranno recise. L'arteria carotide comune, l'ICA e l'ECA saranno temporaneamente chiuse. Utilizzando un taglio longitudinale di CCA e ICA, verrà visualizzata la placca aterosclerotica. La placca verrà prelevata sotto controllo microscopico e successivamente verrà eseguita una sutura di arteriotomia utilizzando una fibra monofila non assorbente 6/0. Poco prima della fine dell'intervento, verrà controllato il processo emostatico e verrà eseguito il drenaggio. L'intervento sarà completato dalla sutura del sottocute e della cute. L'eparina non frazionata (100 UI/kg di peso corporeo) sarà somministrata a tutti i pazienti subito prima dell'arteriotomia. In caso di flusso collaterale insufficiente in MCA dopo il clipping di CCA e ICA, verrà utilizzato uno shunt temporale. La terapia antipiastrinica (Aggrenox, clopidogrel 75 mg/die o acido acetilsalicilico 100 mg/die) verrà utilizzata in modo continuativo in tutti i pazienti. Il chirurgo sarà accecato dalla sonolisi o dalla procedura fittizia.

Risonanza magnetica:

La risonanza magnetica verrà eseguita nei pazienti arruolati nel sottostudio. Il protocollo di risonanza magnetica consiste di 4 sequenze: 1. T2TSE; 2. DWI. Le sequenze 1 - 3 verranno applicate nello stesso livello, avranno lo stesso spessore della fetta e lo stesso numero di taglio. Lo spessore della fetta comprende il proprio spessore di taglio (5 mm) + fattore di distanza (30 %). Il numero standard di fette sarà 19. Il livello di sezione standard è considerato un livello modificato della base cranica a causa della minimizzazione di artefatti distanti. La sequenza pesata in diffusione mostra una diffusività media (media) di ogni punto del tessuto cerebrale esaminato quando il valore b è 500 e 1000. Questa sequenza viene applicata per valutare l'emorragia (T2*EPI) e per monitorare i siti della ridotta diffusione (DWI, b=500 e 1000); 3. Sequenza T2 star-weighted-recall-echo (GRE) per il rilevamento del sanguinamento (compresi i microsanguinamenti); 4. Recupero dell'inversione attenuato dal fluido (FLAIR). La presenza di nuovi infarti sarà valutata separatamente nell'intero cervello, nel territorio dell'ICA intervenuto e nel territorio dell'ICA controlaterale.

Le nuove lesioni ischemiche nel cervello sono definite come lesioni iperintense sulle sequenze DWI postintervento che non erano presenti nella risonanza magnetica pretrattamento.

Il volume di nuovi infarti cerebrali sarà misurato manualmente. Le lesioni ischemiche nel cervello saranno valutate da due ricercatori in cieco per consenso.

Esami clinici e test cognitivi:

Gli esami fisici e neurologici standard (inclusi National Institutes of Health Stroke Scale - NIHSS, scala Rankin modificata - mRS e Addenbrooke's Cognitive Examination Revised - ACE-R) verranno eseguiti prima del CEA, 24 ore dopo il CEA, 30 giorni e 1 anno dopo la randomizzazione.

Randomizzazione:

I pazienti consecutivi saranno assegnati al sonolisi o al gruppo di controllo mediante una randomizzazione 1:1 generata dal computer.

SET DI ANALISI

Le analisi di efficacia saranno eseguite principalmente per la popolazione intent-to-treat. L'analisi secondaria sarà effettuata anche per la popolazione per protocollo. La popolazione intent-to-treat sarà composta da tutti i soggetti randomizzati che hanno firmato il consenso informato. La popolazione per protocollo escluderà tutti i soggetti nella popolazione intent-to-treat che non hanno avuto deviazioni importanti dal protocollo:

• Violazione dei criteri di inclusione o esclusione.
• Revoca del consenso entro 30 giorni
• Passaggio all'altro braccio di trattamento. I crossover sono definiti come pazienti randomizzati nel gruppo di controllo che ricevono un monitoraggio continuo del TCD per 10 minuti o più e pazienti randomizzati nel gruppo di sonolisi che ricevono meno di 10 minuti di sonolisi.
• Tempo totale di sonolisi inferiore a 40 minuti per i pazienti randomizzati al gruppo di sonolisi
• Tempo totale di monitoraggio del TCD di 40 minuti o più per i pazienti randomizzati nel gruppo di controllo
• Endoarteriectomia carotidea non entro 2 giorni (48 ore) dalla randomizzazione
• Non frequentare almeno una delle visite 3 (24 ore dopo il CEA), 4 (30 giorni dopo il CEA) o 5 (1 anno dopo il CEA)
• Risultati valutati al di fuori delle finestre temporali specificate

La popolazione di sicurezza è composta da tutti i soggetti nel FAS che hanno ricevuto uno degli interventi dello studio. I soggetti saranno analizzati in base al trattamento che hanno effettivamente ricevuto (come trattati):

• I pazienti randomizzati al gruppo di controllo che ricevono il monitoraggio continuo del TCD per 10 minuti o più saranno considerati aver ricevuto sonolisi.
• I pazienti randomizzati al gruppo di sonolisi che ricevono meno di 10 minuti di sonolisi saranno considerati aver ricevuto l'intervento di controllo.

METODI STATISTICI L'analisi primaria sarà basata sull'intero set di analisi. I dati mancanti saranno trattati secondo il Piano di Analisi Statistica. La proporzione del composito di ictus ischemico, TIA o morte entro 30 giorni sarà calcolata in entrambi i gruppi con un intervallo di confidenza del punteggio Wilson del 95%. I gruppi saranno confrontati utilizzando il test del chi quadrato. Come misura dell'effetto calcoleremo la differenza di rischio assoluto con il punteggio ibrido di Newcombe al 95% CI.

La mortalità sarà rappresentata graficamente dalle curve di Kaplan-Meier per ciascun gruppo di trattamento. I gruppi saranno confrontati utilizzando un log-rank test. La mortalità a 30 giorni per entrambi i gruppi e la differenza tra i gruppi sarà calcolata con il 95% CI dallo stimatore di Kaplan-Meier. Verrà fornita una differenza di rischio con IC al 95%, calcolata su scala logaritmica utilizzando gli errori standard di Greenwood e un'approssimazione normale.

La proporzione di qualsiasi ictus e infarto del miocardio entro 30 giorni sarà calcolata per ciascun gruppo utilizzando lo stimatore della funzione di incidenza cumulativa non parametrica con la morte come evento in competizione e 95% CI. I cambiamenti nelle funzioni cognitive saranno confrontati tra i gruppi utilizzando una regressione lineare con valori di base e il gruppo come covariate (di solito indicato come ANCOVA). Le assunzioni per la regressione lineare (omoschedasticità e normalità degli errori) saranno verificate utilizzando grafici residuali vs fittati e QQ. Se le ipotesi non sono soddisfatte, le trasformazioni (ad es. log), metodi più robusti (ad es. errori standard robusti) o metodi non parametrici.

I risultati del sottostudio binario (comparsa di almeno una nuova lesione) saranno confrontati utilizzando i test del chi quadrato. Gli effetti saranno presentati come differenze di rischio assoluto con Newcombe hybrid score 95% CIs.

Il numero di nuove lesioni verrà confrontato tra i gruppi utilizzando un test di Poisson esatto. L'effetto sarà presentato come rapporto del tasso di incidenza con un IC esatto del 95%.

Verranno utilizzate analisi di regressione logistica multivariata per analizzare i possibili predittori dell'esito primario (composito di ictus ischemico, TIA e morte), declino cognitivo o un nuovo infarto cerebrale. I predittori candidati includono età, sesso, lato della stenosi, stenosi sintomatica, tempo dai sintomi alla CEA, percentuale di stenosi dell'ICA ipsilaterale, percentuale di stenosi dell'ICA controlaterale, ipertensione arteriosa, diabete mellito, iperlipidemia, fumo, abuso di alcol, malattia coronarica, atriale fibrillazione, tipo di anestesia, uso di shunt, uso di farmaci antitrombotici, numero di farmaci antipertensivi, uso di insulina, uso di antidiabetici orali, uso perioperatorio di eparina, dose perioperatoria di eparina, uso di statine, dose di statine, tipo di placca nella stenosi carotidea omolaterale. Tutti i modelli includeranno il gruppo di trattamento. I risultati saranno riportati come odds ratio con 95% CI.

I dati saranno analizzati utilizzando R (R Development Core Team. 2008. R: Un linguaggio e un ambiente per il calcolo statistico. Fondazione R per il calcolo statistico. Vienna, Austria), Stata (StataCorp. 2017. Software statistico Stata: versione 15. College Station, TX: StataCorp LLC) e/o SPSS (IBM, Armonk, NY, USA).