SONOLyysi aivoinfarktien ehkäisyssä sisäisen kaulavaltimon endarterektomian aikana (SONOBIRDIE)

NASCET-, ECST- ja ACAS-tutkimusten tulokset osoittivat, että kaulavaltimon endarterektomia (CEA) oli hyödyllinen hoito potilaille, joilla oli oireinen sisäinen kaulavaltimon (ICA) ahtauma > 50 % ja oireeton ICA ahtauma > 60 %. CEA:n kirurginen riski vaihteli 2-15 %:n välillä ja jopa kliinisesti hiljainen mikroembolia voi aiheuttaa mikroinfarkteja, joihin liittyy postoperatiivista kognitiivista vajaatoimintaa.

Transkraniaalinen Doppler (TCD) -monitorointi CEA:n aikana on yleinen diagnostinen menetelmä, jota käytetään mikroembolien ja verenkierron muutosten havaitsemiseen kallonsisäisissä valtimoissa. CEA:n periproseduuristen komplikaatioiden vähentämisen TCD-seurannalla, johon joissakin tutkimuksissa viitataan, ei pitäisi johtua vain shuntin toteutuksen kehittyneestä indikaatiosta, leikkauksen ja anestesian optimoinnista, vaan myös endogeenisen fibrinolyyttisen järjestelmän TCD-aktivaatiosta (vastaa sonotrombolyysiä akuutissa aivohalvaustutkimuksissa). Äskettäin julkaistu SONOBUSTER Trial osoitti, että intraoperatiivinen sonolyysi vähensi sekä uusien aivoinfarktien ilmaantuvuutta että määrää CEA:n jälkeen.

Ultraäänellä on kaksi mahdollista vaikutusta veritulppaan: veritulpan värähtelyn aiheuttama mekaaninen tuhoutuminen ja fibrinolyyttisten aineiden tunkeutumisen kiihtyminen trombiin ja lämpötilan nousu ja endoteelin stimulaatio fibrinolyyttisen järjestelmän paikallisen aktivoitumisen yhteydessä. Apurahaprojekti NR/9487-3/2007 osoitti, että TCD-seurannalla on merkittävä vaikutus fibrinolyyttisen järjestelmän aktivaatioon terveillä vapaaehtoisilla.

TUTKIMUKSEN TAVOITTEET Satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, valekontrolloidun tutkimuksen tavoitteena on osoittaa sonolyysin (jatkuva TCD-seuranta) turvallisuus ja tehokkuus käyttämällä 2 MHz:n diagnostista koetinta maksimaalisella diagnostisella energialla aivohalvauksen, ohimenevän iskeemisen aivohalvauksen vähentämiseksi. hyökkäys (TIA) ja aivoinfarkti endogeenisen fibrinolyyttisen järjestelmän aktivoitumisesta CEA:n aikana potilailla, joilla on ≥70 % oireinen tai oireeton ICA-stenoosi.

Osatutkimuksen tavoitteena on verrata magneettiresonanssilla todetun aivoinfarktin riskiä sonolyysin ja kontrolliryhmän välillä.

OPINTUSUUNNITTELU

Yleiskatsaus:

SONOBIRDIE Trial on satunnaistettu, yksisokkoutettu, valekontrolloitu tutkimus, joka on suunniteltu osoittamaan sonolyysin (jatkuva TCD-seuranta) turvallisuutta ja tehokkuutta iskeemisen aivohalvauksen, TIA:n, kuoleman, aivoinfarktien ja kognitiivisten heikkenemisen riskin vähentämisessä sonolyysin avulla. CEA:n aikana potilailla, joilla on ≥70 % ICA-stenoosi.

Odotettu näytekoko:

Otoskoko perustuu odotettuun 2,5 prosentin absoluuttiseen iskeemisen aivohalvauksen, TIA:n ja kuoleman riskin vähenemiseen 30 päivän leikkauksen jälkeisenä aikana sonolyysiryhmässä (arvioitu esiintyvyys, 1,5 %) verrattuna kontrolliryhmään (arvioitu esiintyvyys, 4 %). . Ennen tutkimusta tehdyt laskelmat osoittivat, että vähintään 746 potilasta kussakin ryhmässä tarvitaan saavuttaakseen merkittävä ero alfa-arvon ollessa 0,05 (kaksisuuntainen) ja beeta-arvon ollessa 0,8 olettaen, että 10 % menetetään seurantaan tai seurantaan. kieltäytyä osallistumasta tutkimukseen.

Alatutkimuksen otoskoko perustuu uusien iskeemisten leesioiden odotettavissa olevaan 15 %:n vähenemiseen diffuusiopainotetulla kuvantamis-MRI:llä (DWI-MRI) sonolyysiryhmässä (arvioitu esiintyvyys 10 %) verrattuna kontrolliryhmään (arvioitu esiintyvyys 25 %). ). Ennen tutkimusta tehdyt laskelmat osoittivat, että vähintään 112 potilasta kussakin ryhmässä tarvittiin saavuttaakseen merkittävä ero alfa-arvon ollessa 0,05 (kaksisuuntainen) ja beeta-arvon ollessa 0,8 olettaen, että 10 % menetetään seurantaan tai seurantaan. kieltäytyä osallistumasta tutkimukseen.

Testilaite:

Transkraniaaliset Doppler-järjestelmät (esim. DWL Multi-Dop T1, DWL, Sipplingen, Saksa) diagnostisella 2 MHz:n anturilla käytetään sonolyysissä (ei-diagnostinen TCD Doppler -monitorointi).

Sonolyysi:

Potilailla, jotka on satunnaistettu sonolyysiryhmään, MCA-segmenttiä 55 mm:n syvyydessä tarkkaillaan jatkuvasti toimenpiteen aikana käyttämällä diagnostista 2 MHz:n TCD-anturia, jolla on maksimaalinen diagnostinen energia (TIC~1,3). näytetilavuus 10 mm.

Huijausmenettely:

Kontrolliryhmään satunnaistetuilla potilailla TCD-anturi kiinnitetään haluttuun asentoon erityisellä kypärällä kuten sonolyysiryhmän potilailla, mutta MCA-segmentti 55 mm:n syvyydessä lokalisoidaan vain käyttämällä diagnostista 2 MHz:n TCD-anturia. maksimaalinen diagnostinen energia ja TCD-valvonta lopetetaan sen jälkeen.

Kaulavaltimon endarterektomia:

Leikkaus suoritetaan yleisanestesiassa tai paikallispuudutuksessa (päätös jätetään leikkausryhmän harkinnan varaan) käyttämällä rintalastan lihaksen etukulmaa. Yhteinen kaulavaltimo (CCA) ja myöhemmin ICA ja ulkoinen kaulavaltimo (ECA) leikataan vapaaksi. Yhteinen kaulavaltimo, ICA ja ECA suljetaan väliaikaisesti. Käyttämällä CCA:n ja ICA:n pitkittäisleikkausta ateroskleroottinen plakki visualisoidaan. Plakki poistetaan mikroskooppisen valvonnan alaisena, ja myöhemmin tehdään arteriotomiaommel käyttämällä monophil-absorboimatonta kuitua 6/0. Juuri ennen leikkauksen loppua hemostaattinen prosessi kontrolloidaan ja drenaatio tehdään. Leikkaus suoritetaan ompelemalla ihonalaiset ja kynsinahat. Fraktioimatonta hepariinia (100 IU/painokilo) annetaan kaikille potilaille juuri ennen arteriotomiaa. Jos CCA:n ja ICA:n leikkaamisen jälkeen ei ole riittävää vakuusvirtausta MCA:han, käytetään temporaalista shunttia. Trombosyyttien estohoitoa (Aggrenox, klopidogreeli 75 mg/vrk tai asetyylisalisyylihappo 100 mg/vrk) käytetään jatkuvasti kaikilla potilailla. Kirurgi sokeutuu sonolyysille tai valetoimenpiteelle.

Magneettikuvaus:

Osatutkimukseen osallistuville potilaille tehdään magneettikuvaus. Magneettiresonanssikuvausprotokolla koostuu 4 sekvenssistä: 1. T2TSE; 2. DWI. Jaksot 1 - 3 käytetään samalla tasolla, niillä on sama viipaleen paksuus ja sama leikkausnumero. Viipaleen paksuus muodostuu omasta leikkauspaksuudesta (5 mm) + etäkertoimesta (30 %). Viipaleiden vakiomäärä on 19. Vakioviipaletason katsotaan olevan kallon pohjan muunneltu taso, koska etäiset esineet on minimoitu. Diffuusiopainotettu sekvenssi näyttää keskimääräisen (keskimääräisen) diffuusion tutkitun aivokudoksen jokaisessa pisteessä, kun b-arvo on 500 ja 1000. Tätä sekvenssiä käytetään verenvuodon arvioimiseksi (T2*EPI) ja vähentyneen diffuusion kohtien seuraamiseksi (DWI, b = 500 ja 1000); 3. T2-tähtipainotettu gradientilla palautettu kaiku (GRE) -sekvenssi verenvuodon havaitsemiseksi (mukaan lukien mikroverenvuodot); 4. Fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR). Uusien infarktien esiintyminen arvioidaan erikseen koko aivoissa, interventioalueella ja kontralateraalisella ICA-alueella.

Uudet iskeemiset leesiot aivoissa määritellään hyperintensiivisiksi leesioksi intervention jälkeisissä DWI-sekvensseissä, joita ei ollut esikäsittelyssä MRI:ssä.

Uusien aivoinfarktien tilavuus mitataan manuaalisesti. Kaksi sokeutunutta tutkijaa arvioi aivojen iskeemiset leesiot yksimielisesti.

Kliiniset tutkimukset ja kognitiiviset testit:

Tavalliset fyysiset ja neurologiset tutkimukset (mukaan lukien National Institutes of Health Stroke Scale – NIHSS, modifioitu Rankinin asteikko – mRS ja Addenbrooken kognitiivinen tutkimus – ACE-R) suoritetaan ennen CEA:ta, 24 tuntia CEA:n jälkeen, 30 päivää ja 1 vuosi satunnaistamisen jälkeen.

Satunnaistaminen:

Peräkkäiset potilaat jaetaan sonolyysi- tai kontrolliryhmään tietokoneella luodun 1:1-satunnaistuksen avulla.

ANALYYSIJÄRJESTELMÄT

Tehoanalyysit tehdään ensisijaisesti hoitoaikeissa oleville potilaille. Toissijainen analyysi tehdään myös protokollakohtaiselle populaatiolle. Hoitoaikopopulaatio koostuu kaikista satunnaistetuista koehenkilöistä, jotka ovat allekirjoittaneet tietoisen suostumuksen. Protokollakohtainen populaatio sulkee pois kaikki kohteet, joilla ei ollut merkittäviä poikkeamia hoitosuunnitelmassa:

• Sisällyttämis- tai poissulkemiskriteerien rikkominen.
• Suostumuksen peruuttaminen 30 päivän kuluessa
• Siirtyminen toiseen hoitovarteen. Cross-over määritellään potilaiksi, jotka on satunnaistettu kontrolliryhmään, jotka saavat jatkuvaa TCD-seurantaa vähintään 10 minuutin ajan, ja potilaat, jotka on satunnaistettu sonolyysiryhmään, jotka saavat alle 10 minuuttia sonolyysiä.
• Sonolyysin kokonaisaika alle 40 minuuttia potilailla, jotka on satunnaistettu sonolyysiryhmään
• TCD-seurannan kokonaisaika 40 minuuttia tai enemmän potilailla, jotka satunnaistettiin kontrolliryhmään
• Kaulavaltimon endarterektomia ei 2 päivän (48 tunnin) sisällä satunnaistamisesta
• Ei osallistu vähintään yhteen käynneistä 3 (24 tuntia CEA:n jälkeen), 4 (30 päivää CEA:n jälkeen) tai 5 (1 vuosi CEA:n jälkeen)
• Tulokset arvioitu määritettyjen aikaikkunoiden ulkopuolella

Turvallisuuspopulaatio koostuu kaikista FAS:n koehenkilöistä, jotka saivat jonkin tutkimusinterventioista. Koehenkilöt analysoidaan sen hoidon mukaan, jota he todella saivat (kuten hoidettu):

• Kontrolliryhmään satunnaistettujen potilaiden, jotka saavat jatkuvaa TCD-seurantaa vähintään 10 minuuttia, katsotaan saaneen sonolyysin.
• Potilaiden, jotka on satunnaistettu sonolyysiryhmään ja jotka saavat alle 10 minuuttia sonolyysiä, katsotaan saaneen kontrollitoimenpiteen.

TILASTOSET MENETELMÄT Ensisijainen analyysi perustuu koko analyysisarjaan. Puuttuvat tiedot käsitellään tilastollisen analyysisuunnitelman mukaisesti. Iskeemisen aivohalvauksen, TIA:n tai kuoleman yhdistelmän osuus 30 päivän sisällä lasketaan molemmissa ryhmissä 95 %:n Wilson-pisteiden luottamusvälillä. Ryhmiä verrataan khin-neliötestillä. Vaikutusmittana laskemme absoluuttisen riskin eron Newcombe hybridipisteillä 95 % CI.

Kuolleisuus esitetään graafisesti Kaplan-Meier-käyrillä kullekin hoitoryhmälle. Ryhmiä verrataan log-rank-testillä. Molempien ryhmien kuolleisuus 30 päivän kohdalla ja ryhmien välinen ero lasketaan 95 %:n luottamusvälillä Kaplan-Meier-estimaattorista. Riskiero 95 % CI:llä saadaan laskettuna log-asteikolla Greenwoodin standardivirheitä ja normaalia likiarvoa käyttäen.

Aivohalvauksen ja sydäninfarktin osuus 30 päivän sisällä lasketaan kullekin ryhmälle käyttämällä ei-parametrista kumulatiivista ilmaantuvuusfunktion estimaattoria, jossa kuolema kilpailee tapahtumana ja luottamusväli 95 %. Kognitiivisten toimintojen muutoksia verrataan ryhmien välillä käyttäen lineaarista regressiota perusarvojen kanssa ja ryhmää kovariaatteina (kutsutaan yleensä ANCOVA:ksi). Lineaarisen regression oletukset (homosedastisuus ja virheiden normaalisuus) varmistetaan käyttämällä residuaali-vs-fitted- ja QQ-kaavioita. Jos oletukset eivät täyty, muunnoksia (esim. loki), tehokkaammat menetelmät (esim. vahvoja standardivirheitä) tai ei-parametrisiä menetelmiä harkitaan.

Binääriosatutkimuksen tuloksia (vähintään yhden uuden leesion ilmaantuminen) verrataan khin neliötesteillä. Vaikutukset esitetään absoluuttisina riskieroina Newcombe-hybridipisteiden 95 % CI:llä.

Uusien leesioiden määrää verrataan ryhmien välillä käyttämällä tarkkaa Poisson-testiä. Vaikutus esitetään ilmaantuvuussuhteena tarkalla 95 %:n luottamusvälillä.

Monimuuttujalogistisia regressioanalyysejä käytetään mahdollisten primaarisen lopputuloksen (iskeemisen aivohalvauksen, TIA:n ja kuoleman yhdistelmä), kognitiivisen heikkenemisen tai uuden aivoinfarktin ennustajia. Ehdokkaiden ennustajia ovat ikä, sukupuoli, ahtauman puoli, oireinen ahtauma, aika oireista CEA:han, ipsilateraalisen ICA-ahtauman prosenttiosuus, kontralateraalisen ICA-ahtauman prosenttiosuus, verenpainetauti, diabetes mellitus, hyperlipidemia, tupakointi, alkoholin väärinkäyttö, sepelvaltimotauti, eteis fibrillaatio, anestesian tyyppi, shunttikäyttö, antitromboottisten lääkkeiden käyttö, verenpainelääkkeiden määrä, insuliinin käyttö, suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden käyttö, hepariinin perioperatiivinen käyttö, perioperatiivinen hepariiniannos, statiinien käyttö, statiiniannos, plakin tyyppi ipsilateraalisessa kaulavaltimon ahtaumassa. Kaikki mallit sisältävät hoitoryhmän. Tulokset raportoidaan kertoimena 95 % CI:llä.

Tiedot analysoidaan käyttämällä R:tä (R Development Core Team. 2008. R: Tilastolaskennan kieli ja ympäristö. R Foundation for Statistical Computing. Wien, Itävalta), Stata (StataCorp. 2017 Stata Statistical Software: julkaisu 15. College Station, TX: StataCorp LLC) ja/tai SPSS (IBM, Armonk, NY, USA).