진행성 육종 환자에서 MK3475와 Metronomic Cyclophosphamide의 병용 : 다기관 임상 2상 (PEMBROSARC)
연구 개요
상세 설명
이것은 7개의 계층이 있는 2상 시험입니다.
- 평활근육종(1층) : 33명
- 미분화 육종(2층): 33명
- 육종 외(3층) : 33명
- 골육종(4층) : 33명
- GIST(5계층): 31명
- 면역 징후가 있는 진행성 연조직 육종(6층): 32명
- 전이성 연조직 육종(7층): 32명
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Bordeaux, 프랑스, 33076
- Institut Bergonie
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Lille, 프랑스, 59020
- Centre Oscar Lambret
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Lyon, 프랑스, 69373
- Centre Leon Berard
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Marseille, 프랑스, 13273
- Institut Paoli Calmettes
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Paris, 프랑스, 75005
- Institut Curie
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Saint-Herblain, 프랑스, 44805
- Institut de Cancérologie de l'Ouest
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Toulouse, 프랑스, 31052
- Institut Claudius Regaud
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Villejuif, 프랑스, 94800
- Institut Gustave Roussy
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 조직학: 평활근육종, UPS, 기타 육종, GIST, 골육종, 중앙 검토를 통해 조직학적으로 확인된 3차 림프 구조(6층)가 존재하는 연조직 육종.
- 지층 1~6에 대한 진행성 절제 불가능/전이성 질환. 계층 7의 경우: 적어도 하나의 주사 가능한 병변이 있는 국소 진행성 또는 전이성 질환.
- RECIST 기준에 따라 문서화된 진행. 마지막 치료 라인의 진행은 포함 전 12개월 내에서 6개월 미만의 간격으로 얻은 동일한 두 개의 방사선학적 평가로 중앙 검토에 의해 확인되어야 합니다.
- 계층 5의 경우, 1차 이마티닙 및 2차 수니티닙 후 RECIST 기준에 따라 문서화된 질병 진행.
- 전이 또는 국소 진행성 질환에서 얻은 보관 조직 샘플 또는 새로 얻은 코어 또는 절제 생검에서 종양 병변의 조직을 제공했습니다. 지층 6 및 7의 경우 조직이 3개월 미만이고 새로 얻은 생검 이후 또는 그로부터 후속 치료가 없습니다.
- 계층 1, 2, 3 및 6의 경우: 전이성 질환에 대한 전신 요법의 이전 라인은 4개 이하이고 계층 7의 이전 라인은 2개 이하입니다.
- 연령 ≥ 18세.
- ECOG 활동 상태 ≤ 1.
- 이전에 조사된 필드 외부에서 RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 질병. 적어도 하나의 질병 부위는 1차원적으로 ≥ 10mm여야 합니다.
- 기대 수명 > 3개월(계층 7 > 6개월 제외).
- ≥ 계층 1~5에 대한 완화 설정에서 화학 요법의 이전 라인(들) 1개. 다른 계층의 경우 참가자는 진행된 질병이 있어야 하며 조사자의 판단에 따라 상당한 임상적 이점을 제공하는 것으로 알려진 다른 승인된 치료 요법의 후보가 아니어야 합니다.
- 증상이 있는 중추 신경계 질환이 없습니다.
- 글루코코르티코이드를 만성적으로 사용하지 않습니다.
적절한 혈액학적, 신장, 대사 및 간 기능:
- 헤모글로빈 ≥ 9g/dl(환자는 이전에 적혈구 수혈을 받았을 수 있음); ANC ≥ 1.5 x 109/l 및 혈소판 수 ≥ 100 x 109/l. 계층 7의 경우: 림프구 수 ≥ 0.5.109 /엘
- ALT 및 AST ≤ 2.5 x 정상 상한(ULN)(간 전이의 경우 ≤ 5)
- 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN 또는 총 빌리루빈 수치가 ≥ 1.5 x ULN인 피험자의 경우 직접 빌리루빈 ≤ ULN
- 알부민 ≥ 25g/l
- 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN 또는 크레아티닌 수준이 ≥ 1.5 x ULN인 피험자의 경우 CrCl ≥ 60 ml/min,
- 크레아틴 포스포키나제 ≤ 2.5 x ULN
- INR ≤ 1.5 x ULN, PT 또는 PTT가 의도된 항응고제 사용의 치료 범위 내에 있는 한 피험자가 항응고제 요법을 받고 있지 않는 한
- aPTT ≤ 1.5 X ULN, PT 또는 PTT가 의도된 항응고제 사용의 치료 범위 내에 있는 한 피험자가 항응고제 요법을 받고 있지 않는 한
- 적절하게 치료된 자궁경부의 상피내 암종, 기저 또는 편평 피부 세포 암종, 또는 상소 이행 방광 세포 암종을 제외하고 지난 2년 동안 진단되거나 치료된 이전 또는 동시 악성 질환 없음.
- 마지막 화학 요법, 면역 요법 또는 기타 약물 치료 및/또는 방사선 요법 이후 최소 3주.
- 이전 치료의 부작용으로부터 등급 ≤ 1로 회복(모든 등급의 탈모증 및 비통증성 말초 신경병증 등급 ≤ 2(NCI-CTCAE, v 4.0) 제외).
- 가임 여성은 연구 약물의 첫 투여량을 받기 전 72시간 이내에 혈청 임신 검사에서 음성이어야 합니다. 여성과 남성 모두 치료 기간 동안 그리고 치료 중단 후 4개월 동안 의학적으로 허용되는 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 허용되는 피임 방법에는 자궁 내 장치, 경구 피임약, 피하 이식 및 이중 장벽이 포함됩니다. 가임기 대상자는 외과적으로 불임 수술을 받지 않았거나 ≥ 1년 동안 월경이 없는 사람입니다.
- 특정 연구 절차 이전에 자발적으로 서명하고 날짜를 기입한 서면 동의서.
- 생의학 연구에 관한 법률(프랑스 공중 보건법 1121-11조)에 따라 프랑스 사회 보장 제도를 가진 환자.
제외 기준:
- MK3475 또는 CP 또는 G100을 사용한 이전 치료.
- 이전에 항-PD-1, 항-PD-L1, 항-PD-L2, 항-CD137 또는 항-CTLA-4 항체(이필리무맙 또는 T-세포를 특이적으로 표적으로 하는 다른 항체 또는 약물 포함)로 치료를 받았음 -자극 또는 체크포인트 경로).
- 진행성 또는 증후성 중추신경계(CNS) 또는 연수막 전이의 증거.
- 앞서 설명한 효과적인 피임 방법을 사용하지 않는 가임기 남성 또는 여성 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성.
- 지난 30일 동안 의학적 또는 치료적 개입이 포함된 연구에 참여.
- 현재 연구의 이전 등록.
- 지리적, 가족적, 사회적 또는 심리적 이유로 인해 연구 절차를 따르거나 따를 수 없는 환자.
- 관련 연구 약물 또는 그 제형 성분에 대해 알려진 과민성.
- 지난 3개월 이내에 전신 치료가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있거나 임상적으로 심각한 자가면역 질환의 병력이 있거나 전신 스테로이드 또는 면역억제제가 필요한 증후군이 있습니다. 백반증이 있거나 소아 천식/아토피가 해결된 피험자는 이 규칙의 예외입니다. 기관지 확장제 또는 국소 스테로이드 주사의 간헐적 사용이 필요한 피험자는 연구에서 제외되지 않습니다. 호르몬 대체에 안정적인 갑상선기능저하증 또는 쇼겐 증후군이 있는 피험자는 연구에서 제외되지 않습니다.
- 면역결핍 진단을 받았거나 시험 치료의 첫 투여 전 7일 이내에 전신 스테로이드 요법 또는 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있습니다.
- 특발성 폐 섬유증(폐렴 포함), 약물 유발성 폐렴, 조직성 폐렴 또는 선별 흉부 CT 스캔에서 활동성 폐렴의 증거가 있는 병력. 방사선 분야의 방사선 폐렴(섬유증) 병력은 허용됩니다.
- 알려진 활동성 B형 간염 또는 C형 간염이 있습니다.
- HIV(HIV1/2 항체)의 알려진 병력이 있습니다.
- 시험 치료의 첫 번째 투여 전 30일 이내에 생백신을 맞았습니다.
계층 6~7의 경우:
- 경구 항응고 요법을 받는 환자
- 알려진 요로 폐쇄
- 이전 동종 골수 이식
- 연구 전 14일 이내에 전신 치료가 필요한 활동성 감염이 있음
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: Stratum 1: 진행성 평활근육종
치료 전략 A: 진행성 평활근육종 환자에게 MK3475와 메트로노믹 CP를 병합 투여합니다. MK3475는 정맥 내 투여됩니다. 메트로노믹 CP(사이클로포스파미드)는 경구 투여됩니다. |
MK3475와 Metronomic CP의 조합. 메트로노믹 CP(시클로포스파미드)는 매일 격일로(50mg x 2) 투여되고, 일주일에/주에 쉬는 일정으로 제공됩니다. MK3475는 정맥주사로 3주 간격으로 8일째 투여된다. 치료 주기는 3주로 구성됩니다. 치료는 질병 진행 또는 연구가 중단될 때까지 계속될 수 있습니다.
다른 이름들:
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실험적: Stratum 2: 진행된 미분화 육종
치료 전략 A: 진행성 미분화 육종 환자에게 MK3475와 메트로놈식 CP의 병합 투여. MK3475는 정맥 주사로 투여됩니다. 메트로놈식 CP(사이클로포스파미드)는 경구 투여됩니다. |
MK3475와 Metronomic CP의 조합. 메트로노믹 CP(시클로포스파미드)는 매일 격일로(50mg x 2) 투여되고, 일주일에/주에 쉬는 일정으로 제공됩니다. MK3475는 정맥주사로 3주 간격으로 8일째 투여된다. 치료 주기는 3주로 구성됩니다. 치료는 질병 진행 또는 연구가 중단될 때까지 계속될 수 있습니다.
다른 이름들:
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실험적: Stratum 3: 진행성 기타 육종
치료 전략 A: 진행된 기육종 환자에게 MK3475와 메트로놈적 CP를 병합 투여합니다. MK3475는 정맥 내 투여됩니다. 메트로놈적 CP(시클로포스파미드)는 경구 투여됩니다. |
MK3475와 Metronomic CP의 조합. 메트로노믹 CP(시클로포스파미드)는 매일 격일로(50mg x 2) 투여되고, 일주일에/주에 쉬는 일정으로 제공됩니다. MK3475는 정맥주사로 3주 간격으로 8일째 투여된다. 치료 주기는 3주로 구성됩니다. 치료는 질병 진행 또는 연구가 중단될 때까지 계속될 수 있습니다.
다른 이름들:
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실험적: Stratum 4: 진행성 골육종
치료 전략 A: 진행성 골육종 환자에게 MK3475와 메트로노믹 CP를 병용 투여합니다. MK3475는 정맥 주사로 투여됩니다. 메트로노믹 CP(사이클로포스파미드)는 경구 투여됩니다. |
MK3475와 Metronomic CP의 조합. 메트로노믹 CP(시클로포스파미드)는 매일 격일로(50mg x 2) 투여되고, 일주일에/주에 쉬는 일정으로 제공됩니다. MK3475는 정맥주사로 3주 간격으로 8일째 투여된다. 치료 주기는 3주로 구성됩니다. 치료는 질병 진행 또는 연구가 중단될 때까지 계속될 수 있습니다.
다른 이름들:
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실험적: Stratum 5: 진행성 GIST
치료 전략 A: 진행성 GIST 환자에게 MK3475와 메트로노믹 CP의 병용 투여. MK3475는 정맥 주사로 투여됩니다. 메트로노믹 CP(사이클로포스파미드)는 경구로 투여됩니다. |
MK3475와 Metronomic CP의 조합. 메트로노믹 CP(시클로포스파미드)는 매일 격일로(50mg x 2) 투여되고, 일주일에/주에 쉬는 일정으로 제공됩니다. MK3475는 정맥주사로 3주 간격으로 8일째 투여된다. 치료 주기는 3주로 구성됩니다. 치료는 질병 진행 또는 연구가 중단될 때까지 계속될 수 있습니다.
다른 이름들:
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실험적: Stratum 6: 면역 서명을 보이는 진행성 연부조직육종
치료 전략 A: 면역 서명을 가진 진행성 연조직 육종 환자에게 MK3475와 메트로노믹 CP를 병용 투여합니다. MK3475는 정맥 내 투여됩니다. 메트로노믹 CP(사이클로포스파미드)는 경구 투여됩니다. |
MK3475와 Metronomic CP의 조합. 메트로노믹 CP(시클로포스파미드)는 매일 격일로(50mg x 2) 투여되고, 일주일에/주에 쉬는 일정으로 제공됩니다. MK3475는 정맥주사로 3주 간격으로 8일째 투여된다. 치료 주기는 3주로 구성됩니다. 치료는 질병 진행 또는 연구가 중단될 때까지 계속될 수 있습니다.
다른 이름들:
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실험적: 층 7: 전이성 연부 조직 육종.
치료 전략 B: 전이성 연조직 육종 환자에게 MK3475와 메트로노믹 CP 및 G100의 병합 투여. MK3475는 정맥 내 투여됩니다. 메트로노믹 CP(시클로포스파미드)는 경구 투여됩니다. G100은 종양 내 주사로 투여됩니다. |
MK3475와 Metronomic CP 및 G100의 조합. 메트로노믹 CP(시클로포스파미드)는 매일 격일로(50mg x 2) 투여되고, 일주일에/주에 쉬는 일정으로 제공됩니다. MK3475는 정맥주사(200mg)하고 3주마다 8일째에 투여한다. G100은 최소 6주에서 최대 12주 동안 매주 1회 종양 내 주사(20μg)로 투여된다. G100은 CP 투여 1주일 전에 시작됩니다(함침 단계). 치료 주기는 3주로 구성됩니다. 치료는 질병 진행 또는 연구가 중단될 때까지 계속될 수 있습니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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6개월 시점 목표 반응 참가자 비율
기간: 치료 시작 후 6개월
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객관적 반응은 RECIST v1.1에 따라 완전 반응(모든 표적 병소가 사라지고, 모든 병리적 림프절의 단축축이 <10 mm로 감소) 또는 부분 반응(표적 병소 직경 합계가 기준선 대비 ≥30% 감소)으로 정의됩니다. 이 1차 종료점은 6개월 시점의 비진행과 객관적 반응을 모두 포함하는 이중 종료점의 일부입니다(비진행은 별도의 1차 결과로 제시됨). 6개월 시점의 ORR은 다음 층화군에서만 평가됩니다: 층화군 1: 진행성 평활근육종; 층화군 2: 진행성 미분화 육종; 층화군 3: 진행성 기타 육종; 층화군 4: 진행성 골육종 |
치료 시작 후 6개월
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6개월 시점에서 비진행 상태인 참가자 비율
기간: 치료 시작 후 6개월
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비진행은 RECIST v1.1에 따른 진행성 질환의 부재로 정의됩니다. 진행성 질환은 연구 중 가장 작은 합계(연구 중 가장 작은 경우 기준 합계 포함)를 기준으로 표적 병변 직경 합계의 최소 20% 증가로 정의됩니다. 20%의 상대적 증가 외에도 합계는 최소 5mm의 절대적 증가도 보여야 합니다. (참고: 하나 이상의 새로운 병변 출현도 진행으로 간주됩니다). 이 결과는 다음 층에서 독립적인 일차 평가변수로 평가됩니다: 층 5: 진행성 위장관 간질종양(GIST) ; 층 6: 면역 서명을 가진 진행성 연부조직육종 ; 층 7: 전이성 연부조직육종(STS) 층 1에서 4까지는 비진행이 6개월 시점의 객관적 반응과 함께 이중 일차 평가변수의 일부로 간주됩니다. |
치료 시작 후 6개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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RECIST v1.1 기준 최적 전반 반응을 유지하며 생존하는 환자의 백분율.
기간: 치료 시작 후 6개월
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최종 반응 평가는 모든 시점을 통틀어 가장 좋은 반응(RECIST v1.1 기준)으로 정의됩니다. 참가자의 모든 데이터가 확인된 후에 최종 반응 평가가 결정됩니다. 각 환자는 다음과 같은 범주(RECIST 1.1 기준) 중 하나로 분류되었습니다: 완전 관해(모든 표적 병변의 소실); 부분 관해(표적 병변 직경 합계의 기준선 합계 대비 ≥30% 감소); 진행(표적 병변 직경 합계의 연구 중 최소 합계 기준 20% 증가); 안정 질환(완전 관해, 부분 관해, 진행 중 어느 것에도 해당되지 않음). |
치료 시작 후 6개월
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중앙값 무진행 생존기간
기간: 치료 시작 시점부터 치료 중 진행 또는 어떤 원인으로든 사망이 발생할 때까지 중 먼저 발생하는 시점까지, 최대 12개월 동안.
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무진행 생존 기간(PFS)은 연구 치료 시작 시점부터 질병 진행 또는 사망(모든 원인에 의한) 중 먼저 발생한 사건까지의 시간으로 정의됩니다. 진행성 질환은 연구 중 가장 작은 직경 합계(기준선 합계가 연구 중 가장 작은 경우 포함)를 기준으로 목표 병변 직경 합계가 최소 20% 증가한 것으로 정의됩니다. 20%의 상대적 증가 외에도, 합계는 최소 5mm의 절대적 증가도 나타내야 합니다. (참고: 하나 이상의 새로운 병변 출현도 진행으로 간주됩니다). 생존 중이고 진행이 없는 환자는 마지막 추적 관찰일, 사망일 또는 마지막 환자 접촉일에 대해 중도 절단 처리되었습니다. 진행은 RECIST v1.1에 따라 평가됩니다. 무진행 생존 기간은 Kaplan-Meier 방법을 사용하여 시간의 함수로 추정됩니다. |
치료 시작 시점부터 치료 중 진행 또는 어떤 원인으로든 사망이 발생할 때까지 중 먼저 발생하는 시점까지, 최대 12개월 동안.
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중앙값 전체 생존
기간: 치료 시작부터 최대 30개월 동안 치료 기간 중 및 사망(어떤 원인으로든) 시까지
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전체 생존율(OS)은 무작위 배정 시점부터 사망(모든 원인에 의한)까지의 시간으로 정의됩니다.
생존 중인 환자는 마지막 추적 관찰일 또는 마지막 환자 접촉일을 기준으로 검열 처리되었습니다.
전체 생존율은 Kaplan-Meier 방법을 사용하여 시간의 함수로 추정되었습니다.
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치료 시작부터 최대 30개월 동안 치료 기간 중 및 사망(어떤 원인으로든) 시까지
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 연구 의자: Antoine ITALIANO, MD, PhD, Institut Bergonie
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Hattinger CM, Patrizio MP, Magagnoli F, Luppi S, Serra M. An update on emerging drugs in osteosarcoma: towards tailored therapies? Expert Opin Emerg Drugs. 2019 Sep;24(3):153-171. doi: 10.1080/14728214.2019.1654455. Epub 2019 Aug 14.
- Le Cesne A, Marec-Berard P, Blay JY, Gaspar N, Bertucci F, Penel N, Bompas E, Cousin S, Toulmonde M, Bessede A, Fridman WH, Sautes-Fridman C, Kind M, Le Loarer F, Pulido M, Italiano A. Programmed cell death 1 (PD-1) targeting in patients with advanced osteosarcomas: results from the PEMBROSARC study. Eur J Cancer. 2019 Sep;119:151-157. doi: 10.1016/j.ejca.2019.07.018. Epub 2019 Aug 21.
- Toulmonde M, Penel N, Adam J, Chevreau C, Blay JY, Le Cesne A, Bompas E, Piperno-Neumann S, Cousin S, Grellety T, Ryckewaert T, Bessede A, Ghiringhelli F, Pulido M, Italiano A. Use of PD-1 Targeting, Macrophage Infiltration, and IDO Pathway Activation in Sarcomas: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Jan 1;4(1):93-97. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.1617.
- Italiano A, Bessede A, Pulido M, Bompas E, Piperno-Neumann S, Chevreau C, Penel N, Bertucci F, Toulmonde M, Bellera C, Guegan JP, Rey C, Sautes-Fridman C, Bougouin A, Cantarel C, Kind M, Spalato M, Dadone-Montaudie B, Le Loarer F, Blay JY, Fridman WH. Pembrolizumab in soft-tissue sarcomas with tertiary lymphoid structures: a phase 2 PEMBROSARC trial cohort. Nat Med. 2022 Jun;28(6):1199-1206. doi: 10.1038/s41591-022-01821-3. Epub 2022 May 26.
- Spalato-Ceruso M, Bouteiller F, Guegan JP, Toulmonde M, Bessede A, Kind M, Cousin S, Buy X, Palussiere J, Le Loarer F, Dadone-Montaudie B, Pulido M, Italiano A. Pembrolizumab combined with low-dose cyclophosphamide and intra-tumoral injection of the toll-like receptor 4 agonist G100 in patients with advanced pretreated soft tissue sarcoma: results from the PEMBROSARC basket study. J Hematol Oncol. 2022 Oct 27;15(1):157. doi: 10.1186/s13045-022-01377-2.
- Sun CM, Toulmonde M, Spalato-Ceruso M, Peyraud F, Bessede A, Kind M, Cousin S, Buy X, Palussiere J, Bougouin A, Sautes-Fridman C, Fridman HW, Pulido M, Italiano A. Impact of metronomic trabectedin combined with low-dose cyclophosphamide on sarcoma microenvironment and correlation with clinical outcome: results from the TARMIC study. Mol Cancer. 2024 Feb 19;23(1):37. doi: 10.1186/s12943-024-01942-y.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
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연구 기록 업데이트
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마지막으로 확인됨
추가 정보
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추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- IB 2014-04
- 2014-004568-39 (EudraCT 번호)
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