Combinação de MK3475 e ciclofosfamida metronômica em pacientes com sarcomas avançados: ensaio multicêntrico de fase II (PEMBROSARC)
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Este é um estudo de fase 2 com 7 estratos:
- Leiomiossarcoma (estrato 1): 33 pacientes
- Sarcoma indiferenciado (estrato 2): 33 pacientes
- Sarcomas outros (estratos 3): 33 pacientes
- Osteossarcoma (estrato 4): 33 pacientes
- GIST (estratos 5): 31 pacientes
- Sarcoma avançado de partes moles com assinatura imune (estrato 6): 32 pacientes
- Sarcoma metastático de partes moles (estrato 7): 32 pacientes
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
-
Bordeaux, França, 33076
- Institut Bergonie
-
Lille, França, 59020
- Centre Oscar Lambret
-
Lyon, França, 69373
- Centre Léon Bérard
-
Marseille, França, 13273
- Institut Paoli Calmettes
-
Paris, França, 75005
- Institut Curie
-
Saint-Herblain, França, 44805
- Institut de Cancérologie de l'Ouest
-
Toulouse, França, 31052
- Institut Claudius Regaud
-
Villejuif, França, 94800
- Institut Gustave Roussy
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Histologia: Leiomiossarcoma, ou UPS, ou outro sarcoma, ou GIST ou osteossarcoma, ou sarcoma de tecidos moles com presença de estruturas linfoides terciárias (estrato 6) histologicamente confirmado por revisão central.
- Doença avançada não ressecável/metastática para os estratos 1 a 6. Para o estrato 7: doença localmente avançada ou metastática com pelo menos uma lesão injetável.
- Progressão documentada de acordo com os critérios RECIST. A progressão na última linha de tratamento deve ser confirmada por revisão central com duas avaliações radiológicas idênticas obtidas com menos de 6 meses de intervalo nos 12 meses anteriores à inclusão.
- Para o estrato 5, progressão da doença documentada de acordo com os critérios RECIST após imatinib de primeira linha e sunitinib de segunda linha.
- Forneceram tecido de uma lesão tumoral de uma amostra de tecido de arquivo obtida em metástase ou em doença localmente avançada, ou biópsia excisional ou núcleo recém-obtida. Para os estratos 6 e 7, tecido < 3 meses de idade e sem tratamento subsequente desde ou a partir de uma biópsia recém-obtida.
- Para os estratos 1, 2, 3 e 6: não mais de quatro linhas anteriores de terapia sistêmica para doença metastática e não mais de 2 linhas anteriores para o estrato 7.
- Idade ≥ 18 anos.
- Status de desempenho ECOG ≤ 1.
- Doença mensurável de acordo com RECIST v1.1 fora de qualquer campo previamente irradiado. Pelo menos um local da doença deve ser unidimensional ≥ 10 mm.
- Expectativa de vida > 3 meses (exceto estrato 7 > 6 meses).
- ≥ 1 linha(s) anterior(es) de quimioterapia no cenário paliativo para estratos 1 a 5. Para outros estratos, o participante deve ter doença avançada e não deve ser candidato a outro regime terapêutico aprovado conhecido por fornecer benefício clínico significativo com base no julgamento do investigador.
- Sem doença sintomática do sistema nervoso central.
- Sem uso crônico de glicocorticóides.
Função hematológica, renal, metabólica e hepática adequadas:
- Hemoglobina ≥ 9 g/dl (os pacientes podem ter recebido transfusão prévia de hemácias); CAN ≥ 1,5 x 109/le contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/l. Para estrato 7: contagem de linfócitos ≥ 0,5,109 /eu
- ALT e AST ≤ 2,5 x limite superior da normalidade (LSN) (≤ 5 em caso de metástase hepática)
- Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total ≥ 1,5 x LSN
- Albumina ≥ 25g/l
- Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN OU CrCl ≥ 60 ml/min para indivíduo com níveis de creatinina ≥ 1,5 x LSN,
- Creatina fosfoquinase ≤ 2,5 x LSN
- INR ≤ 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
- aPTT ≤ 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
- Nenhuma doença maligna prévia ou concomitante diagnosticada ou tratada nos últimos 2 anos, exceto para carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, carcinoma de células basais ou escamosas da pele ou carcinoma in situ de células transicionais da bexiga.
- Pelo menos três semanas desde a última quimioterapia, imunoterapia ou qualquer outro tratamento farmacológico e/ou radioterapia.
- Recuperação para grau ≤ 1 de qualquer evento adverso do tratamento anterior (excluindo alopecia de qualquer grau e neuropatia periférica não dolorosa grau ≤ 2 (NCI-CTCAE, v 4.0).
- Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Tanto as mulheres quanto os homens devem concordar em usar um método contraceptivo clinicamente aceitável durante todo o período de tratamento e por quatro meses após a descontinuação do tratamento. Métodos aceitáveis para contracepção incluem dispositivo intrauterino, contraceptivo oral, implante subdérmico e barreira dupla. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por ≥ 1 ano.
- Consentimento informado voluntário assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo.
- Pacientes com seguro social francês em conformidade com a Lei relativa à pesquisa biomédica (artigo 1121-11 do Código de Saúde Pública francês).
Critério de exclusão:
- Tratamento prévio com MK3475 ou CP ou G100.
- Recebeu terapia anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para células T co -estimulação ou vias de ponto de verificação).
- Evidência de sistema nervoso central (SNC) progressivo ou sintomático ou metástases leptomeníngeas.
- Homens ou mulheres com potencial para engravidar que não estejam usando um método contraceptivo eficaz conforme descrito anteriormente; mulheres que estão grávidas ou amamentando.
- Participação em estudo envolvendo intervenção médica ou terapêutica nos últimos 30 dias.
- Inscrição prévia no presente estudo.
- Paciente incapaz de seguir e cumprir os procedimentos do estudo por qualquer motivo geográfico, familiar, social ou psicológico.
- Hipersensibilidade conhecida a qualquer medicamento do estudo envolvido ou de seus componentes de formulação.
- Tem uma doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 3 meses ou uma história documentada de doença autoimune clinicamente grave ou uma síndrome que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores. Indivíduos com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida seriam uma exceção a esta regra. Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteróides não seriam excluídos do estudo. Indivíduos com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjorgen não serão excluídos do estudo.
- Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
- História de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite), pneumonite induzida por drogas, pneumonia em organização ou evidência de pneumonite ativa na triagem de tomografia computadorizada do tórax. História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
- Tem hepatite B ou hepatite C ativa conhecida.
- Tem um histórico conhecido de HIV (anticorpos HIV1/2).
- Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
Para os estratos 6 a 7:
- pacientes com terapia de anticoagulação oral
- obstrução conhecida do trato urinário
- transplante de medula óssea alogênico anterior
- tem uma infecção ativa que requer tratamento sistêmico dentro de 14 dias antes do estudo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Experimental: Estrato 1: Leiomiosarcoma Avançado
Estratégia de tratamento A: Combinação de MK3475 com CP metronómico administrada a doentes com leiomiosarcoma avançado. O MK3475 será administrado por via intravenosa. |
Combinação de MK3475 com Metronomic CP. Metronomic CP (ciclofosfamida) será administrado por via oral duas vezes ao dia (50 mg x 2), e administrado em uma semana sim/semana não programada. O MK3475 será administrado por via intravenosa e administrado a cada 3 semanas no dia 8. Um ciclo de tratamento consiste em 3 semanas. O tratamento pode continuar até a progressão da doença ou interrupção do estudo.
Outros nomes:
|
|
Experimental: Estrato 2: Sarcoma indiferenciado avançado
Estratégia de tratamento A: Combinação de MK3475 com CP Metronómico administrada a pacientes com sarcoma indiferenciado avançado. MK3475 será administrado por via intravenosa. CP Metronómico (Ciclofosfamida) será administrado por via oral. |
Combinação de MK3475 com Metronomic CP. Metronomic CP (ciclofosfamida) será administrado por via oral duas vezes ao dia (50 mg x 2), e administrado em uma semana sim/semana não programada. O MK3475 será administrado por via intravenosa e administrado a cada 3 semanas no dia 8. Um ciclo de tratamento consiste em 3 semanas. O tratamento pode continuar até a progressão da doença ou interrupção do estudo.
Outros nomes:
|
|
Experimental: Estrato 3: Sarcoma avançado de outro tipo
Estratégia de tratamento A: Combinação de MK3475 com CP Metronómico administrada a doentes com sarcoma avançado de outro tipo. O MK3475 será administrado por via intravenosa. O CP Metronómico (Ciclofosfamida) será administrado por via oral. |
Combinação de MK3475 com Metronomic CP. Metronomic CP (ciclofosfamida) será administrado por via oral duas vezes ao dia (50 mg x 2), e administrado em uma semana sim/semana não programada. O MK3475 será administrado por via intravenosa e administrado a cada 3 semanas no dia 8. Um ciclo de tratamento consiste em 3 semanas. O tratamento pode continuar até a progressão da doença ou interrupção do estudo.
Outros nomes:
|
|
Experimental: Estrato 4: Osteossarcoma avançado
Estratégia de tratamento A: Combinação de MK3475 com CP Metronómico administrada a doentes com osteossarcoma avançado. O MK3475 será administrado por via intravenosa. |
Combinação de MK3475 com Metronomic CP. Metronomic CP (ciclofosfamida) será administrado por via oral duas vezes ao dia (50 mg x 2), e administrado em uma semana sim/semana não programada. O MK3475 será administrado por via intravenosa e administrado a cada 3 semanas no dia 8. Um ciclo de tratamento consiste em 3 semanas. O tratamento pode continuar até a progressão da doença ou interrupção do estudo.
Outros nomes:
|
|
Experimental: Estrato 5: GIST Avançado
Estratégia de tratamento A: Combinação de MK3475 com CP Metronómico administrada a pacientes com GIST avançado. O MK3475 será administrado por via intravenosa. |
Combinação de MK3475 com Metronomic CP. Metronomic CP (ciclofosfamida) será administrado por via oral duas vezes ao dia (50 mg x 2), e administrado em uma semana sim/semana não programada. O MK3475 será administrado por via intravenosa e administrado a cada 3 semanas no dia 8. Um ciclo de tratamento consiste em 3 semanas. O tratamento pode continuar até a progressão da doença ou interrupção do estudo.
Outros nomes:
|
|
Experimental: Estrato 6: Sarcomas avançados de tecidos moles com assinatura imune
Estratégia de tratamento A: Combinação de MK3475 com CP Metronómico administrada a pacientes com sarcomas de partes moles avançados com assinatura imune. MK3475 será administrado por via intravenosa. CP Metronómico (Ciclofosfamida) será administrado por via oral. |
Combinação de MK3475 com Metronomic CP. Metronomic CP (ciclofosfamida) será administrado por via oral duas vezes ao dia (50 mg x 2), e administrado em uma semana sim/semana não programada. O MK3475 será administrado por via intravenosa e administrado a cada 3 semanas no dia 8. Um ciclo de tratamento consiste em 3 semanas. O tratamento pode continuar até a progressão da doença ou interrupção do estudo.
Outros nomes:
|
|
Experimental: Estrato 7: Sarcoma de tecidos moles metastático.
Estratégia de tratamento B: Combinação de MK3475 com CP Metronómico e G100 administrada a doentes com sarcoma de tecidos moles metastático. MK3475 será administrado por via intravenosa. CP Metronómico (Ciclofosfamida) será administrado por via oral. G100 será administrado por injeção intra-tumoral. |
Combinação de MK3475 com Metronomic CP e G100. Metronomic CP (ciclofosfamida) será administrado por via oral duas vezes ao dia (50 mg x 2), e administrado em uma semana sim/semana não programada. O MK3475 será administrado por via intravenosa (200 mg) e administrado a cada 3 semanas no dia 8. O G100 será administrado por injeção intratumoral (20µg), uma injeção semanal por no mínimo 6 semanas e no máximo 12 semanas. O G100 começará uma semana antes da administração do CP (fase de impregnação). Um ciclo de tratamento consiste em 3 semanas. O tratamento pode continuar até a progressão da doença ou interrupção do estudo.
Outros nomes:
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Percentagem de Participantes com Resposta Objetiva aos 6 Meses
Prazo: 6 meses após o início do tratamento
|
A resposta objetiva é definida de acordo com o RECIST v1.1 como resposta completa (desaparecimento de todas as lesões alvo, com quaisquer gânglios linfáticos patológicos reduzidos no eixo curto para <10 mm) ou resposta parcial (diminuição ≥30% na soma dos diâmetros das lesões alvo em comparação com a linha de base). Este desfecho primário faz parte de um desfecho duplo que engloba tanto a não progressão como a resposta objetiva aos 6 meses (a não progressão é apresentada como um desfecho primário separado). A ORR aos 6 meses será avaliada apenas nos seguintes estratos: Estrato 1: Leiomiosarcoma avançado; Estrato 2: Sarcoma indiferenciado avançado; Estrato 3: Outros sarcomas avançados; Estrato 4: Osteossarcoma avançado |
6 meses após o início do tratamento
|
|
Percentagem de Participantes sem Progressão aos 6 Meses
Prazo: 6 meses após o início do tratamento
|
A não progressão é definida como a ausência de doença progressiva de acordo com os critérios RECIST v1.1. A doença progressiva é definida como um aumento de pelo menos 20% na soma dos diâmetros das lesões alvo, tomando como referência a soma mais pequena do estudo (isto inclui a soma basal se esta for a mais pequena do estudo). Além do aumento relativo de 20%, a soma também deve demonstrar um aumento absoluto de pelo menos 5 mm. (Nota: o aparecimento de uma ou mais lesões novas também é considerado progressão). Este resultado será avaliado como um endpoint primário independente nos seguintes estratos: Estrato 5: Tumor estromal gastrointestinal (GIST) avançado ; Estrato 6: Sarcomas de tecidos moles avançados com assinatura imunitária ; Estrato 7: Sarcoma de tecidos moles (STS) metastático Nos estratos 1 a 4, a não progressão é considerada como parte do endpoint primário duplo em conjunto com a resposta objetiva aos 6 meses. |
6 meses após o início do tratamento
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Percentagem de Doentes que Permanecem Vivos com a Melhor Resposta Global de acordo com RECIST v1.1.
Prazo: 6 meses após o início do tratamento
|
A melhor resposta global é definida como a melhor resposta em todos os pontos temporais (RECIST v1.1). A melhor resposta global é determinada assim que todos os dados do participante são conhecidos. Cada paciente foi atribuído a uma das seguintes categorias (RECIST 1.1): resposta completa (desaparecimento de todas as lesões alvo); resposta parcial (diminuição >=30% na soma dos diâmetros das lesões alvo, tomando como referência a soma basal dos diâmetros); progressão (aumento de 20% na soma dos diâmetros das lesões alvo (tomando como referência a menor soma no estudo) e doença estável (nem RC, RP ou progressão). |
6 meses após o início do tratamento
|
|
Sobrevivência Mediana Livre de Progressão
Prazo: Desde o início do tratamento, e durante o tratamento até progressão ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro, até 12 meses.
|
A sobrevivência livre de progressão (PFS) é definida como o tempo desde o início do tratamento no estudo até à primeira ocorrência de progressão da doença ou morte (por qualquer causa), o que ocorrer primeiro. A doença progressiva é definida como um aumento de pelo menos 20% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a menor soma durante o estudo (isto inclui a soma basal se esta for a menor durante o estudo). Além do aumento relativo de 20%, a soma também deve demonstrar um aumento absoluto de pelo menos 5 mm. (Nota: o aparecimento de uma ou mais lesões novas também é considerado progressão). Os doentes vivos e livres de progressão foram censurados na data da última consulta de seguimento, morte ou último contacto com o doente. A progressão é avaliada de acordo com o RECIST v1.1. A sobrevivência livre de progressão é estimada como uma função do tempo utilizando o método de Kaplan-Meier. |
Desde o início do tratamento, e durante o tratamento até progressão ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro, até 12 meses.
|
|
Mediana da Sobrevivência Global
Prazo: Desde o início do tratamento, e durante o tratamento até à morte por qualquer causa, até 30 meses
|
Sobrevivência global (OS) definida como o tempo desde a randomização até à morte (por qualquer causa).
Os doentes vivos foram censurados na data do último seguimento ou do último contacto com o doente.
A sobrevivência global foi estimada como uma função do tempo utilizando o método de Kaplan-Meier.
|
Desde o início do tratamento, e durante o tratamento até à morte por qualquer causa, até 30 meses
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Cadeira de estudo: Antoine ITALIANO, MD, PhD, Institut Bergonie
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Hattinger CM, Patrizio MP, Magagnoli F, Luppi S, Serra M. An update on emerging drugs in osteosarcoma: towards tailored therapies? Expert Opin Emerg Drugs. 2019 Sep;24(3):153-171. doi: 10.1080/14728214.2019.1654455. Epub 2019 Aug 14.
- Le Cesne A, Marec-Berard P, Blay JY, Gaspar N, Bertucci F, Penel N, Bompas E, Cousin S, Toulmonde M, Bessede A, Fridman WH, Sautes-Fridman C, Kind M, Le Loarer F, Pulido M, Italiano A. Programmed cell death 1 (PD-1) targeting in patients with advanced osteosarcomas: results from the PEMBROSARC study. Eur J Cancer. 2019 Sep;119:151-157. doi: 10.1016/j.ejca.2019.07.018. Epub 2019 Aug 21.
- Toulmonde M, Penel N, Adam J, Chevreau C, Blay JY, Le Cesne A, Bompas E, Piperno-Neumann S, Cousin S, Grellety T, Ryckewaert T, Bessede A, Ghiringhelli F, Pulido M, Italiano A. Use of PD-1 Targeting, Macrophage Infiltration, and IDO Pathway Activation in Sarcomas: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Jan 1;4(1):93-97. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.1617.
- Italiano A, Bessede A, Pulido M, Bompas E, Piperno-Neumann S, Chevreau C, Penel N, Bertucci F, Toulmonde M, Bellera C, Guegan JP, Rey C, Sautes-Fridman C, Bougouin A, Cantarel C, Kind M, Spalato M, Dadone-Montaudie B, Le Loarer F, Blay JY, Fridman WH. Pembrolizumab in soft-tissue sarcomas with tertiary lymphoid structures: a phase 2 PEMBROSARC trial cohort. Nat Med. 2022 Jun;28(6):1199-1206. doi: 10.1038/s41591-022-01821-3. Epub 2022 May 26.
- Spalato-Ceruso M, Bouteiller F, Guegan JP, Toulmonde M, Bessede A, Kind M, Cousin S, Buy X, Palussiere J, Le Loarer F, Dadone-Montaudie B, Pulido M, Italiano A. Pembrolizumab combined with low-dose cyclophosphamide and intra-tumoral injection of the toll-like receptor 4 agonist G100 in patients with advanced pretreated soft tissue sarcoma: results from the PEMBROSARC basket study. J Hematol Oncol. 2022 Oct 27;15(1):157. doi: 10.1186/s13045-022-01377-2.
- Sun CM, Toulmonde M, Spalato-Ceruso M, Peyraud F, Bessede A, Kind M, Cousin S, Buy X, Palussiere J, Bougouin A, Sautes-Fridman C, Fridman HW, Pulido M, Italiano A. Impact of metronomic trabectedin combined with low-dose cyclophosphamide on sarcoma microenvironment and correlation with clinical outcome: results from the TARMIC study. Mol Cancer. 2024 Feb 19;23(1):37. doi: 10.1186/s12943-024-01942-y.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias de Tecidos Conjuntivos e Moles
- Neoplasias, Tecido Ósseo
- Neoplasias do Tecido Conjuntivo
- Neoplasias, Tecido Muscular
- Sarcoma
- Leiomiossarcoma
- Osteossarcoma
- Produtos químicos orgânicos
- Hidrocarbonetos
- Mustarazas de fosforamida
- Compostos de mostarda de nitrogênio
- Compostos de mostarda
- Hidrocarbonetos, halogenados
- Fosforamidas
- Compostos organofosforos
- Ciclofosfamida
- Pembrolizumab
- TLR4 agonista G100
Outros números de identificação do estudo
- IB 2014-04
- 2014-004568-39 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .