Kombinasjon av MK3475 og metronomisk cyklofosfamid hos pasienter med avanserte sarkomer: multisenter fase II studie (PEMBROSARC)
Studieoversikt
Status
Forhold
Detaljert beskrivelse
Dette er en fase 2-forsøk med 7 lag:
- Leiomyosarcoma (strata 1): 33 pasienter
- Udifferensiert sarkom (strata 2): 33 pasienter
- Sarkomer andre (lag 3): 33 pasienter
- Osteosarkom (strata 4): 33 pasienter
- GIST (strata 5): 31 pasienter
- Avansert bløtdelssarkom med immunsignatur (lag 6): 32 pasienter
- Metastatisk bløtdelssarkom (lag 7): 32 pasienter
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Bordeaux, Frankrike, 33076
- Institut Bergonie
-
Lille, Frankrike, 59020
- Centre Oscar Lambret
-
Lyon, Frankrike, 69373
- Centre Léon Bérard
-
Marseille, Frankrike, 13273
- Institut Paoli Calmettes
-
Paris, Frankrike, 75005
- Institut Curie
-
Saint-Herblain, Frankrike, 44805
- Institut de Cancérologie de l'Ouest
-
Toulouse, Frankrike, 31052
- Institut Claudius Regaud
-
Villejuif, Frankrike, 94800
- Institut Gustave Roussy
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Histologi: Leiomyosarkom, eller UPS, eller annet sarkom, eller GIST eller osteosarkom, eller bløtvevssarkom med tilstedeværelse av tertiære lymfoide strukturer (stratum 6) histologisk bekreftet ved sentral gjennomgang.
- Avansert ikke-resektabel/metastatisk sykdom for lag 1 til 6. For stratum 7: lokalt avansert eller metastatisk sykdom med minst én injiserbar lesjon.
- Dokumentert progresjon etter RECIST kriterier. Progresjon på siste behandlingslinje bør bekreftes ved sentral gjennomgang med to identiske radiologiske vurderinger oppnådd med mindre enn 6 måneders intervall innen 12 måneder før inkludering.
- For stratum 5, dokumentert sykdomsprogresjon i henhold til RECIST-kriterier etter førstelinje imatinib og andrelinje sunitinib.
- Har gitt vev av en svulstlesjon fra en arkivvevsprøve oppnådd ved metastase eller på lokalt avansert sykdom, eller nylig oppnådd kjerne- eller eksisjonsbiopsi. For strata 6 og 7, vev < 3 måneder gammelt og uten påfølgende behandling siden eller fra en nylig tatt biopsi.
- For strata 1, 2, 3 og 6: ikke flere av fire tidligere linjer med systemisk terapi for metastatisk sykdom og ikke mer enn 2 tidligere linjer for stratum 7.
- Alder ≥ 18 år.
- ECOG-ytelsesstatus ≤ 1.
- Målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1 utenfor ethvert tidligere bestrålt felt. Minst ett sykdomssted må være endimensjonalt ≥ 10 mm.
- Forventet levealder > 3 måneder (unntatt stratum 7 > 6 måneder).
- ≥ 1 tidligere linje(r) med kjemoterapi i palliativ setting for strata 1 til 5. For andre strata må deltakeren ha avansert sykdom og må ikke være en kandidat for andre godkjente terapeutiske regimer som er kjent for å gi betydelige kliniske fordeler basert på etterforskers vurdering.
- Ingen symptomatisk sykdom i sentralnervesystemet.
- Ingen kronisk bruk av glukokortikoider.
Tilstrekkelig hematologisk, nyre-, metabolsk og leverfunksjon:
- Hemoglobin ≥ 9 g/dl (pasienter kan ha fått røde blodlegemer tidligere); ANC ≥ 1,5 x 109/l og blodplateantall ≥ 100 x 109/l. For stratum 7: antall lymfocytter ≥ 0.5.109 /l
- ALAT og ASAT ≤ 2,5 x øvre normalitetsgrense (ULN) (≤ 5 ved levermetastaser)
- Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer ≥ 1,5 x ULN
- Albumin ≥ 25g/l
- Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN ELLER CrCl ≥ 60 ml/min for forsøksperson med kreatininnivåer ≥ 1,5 x ULN,
- Kreatinfosfokinase ≤ 2,5 x ULN
- INR ≤ 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
- aPTT ≤ 1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
- Ingen tidligere eller samtidig malign sykdom diagnostisert eller behandlet i løpet av de siste 2 årene bortsett fra tilstrekkelig behandlet in situ karsinom i livmorhalsen, basal eller plateepitel hudcellekarsinom eller in situ overgangsblærecellekarsinom.
- Minst tre uker siden siste kjemoterapi, immunterapi eller annen farmakologisk behandling og/eller strålebehandling.
- Gjenoppretting til grad ≤ 1 fra enhver uønsket hendelse fra tidligere behandling (unntatt alopecia av enhver grad og ikke-smertefull perifer nevropati grad ≤ 2 (NCI-CTCAE, v 4.0).
- Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin. Både kvinner og menn må godta å bruke en medisinsk akseptabel prevensjonsmetode gjennom hele behandlingsperioden og i fire måneder etter avsluttet behandling. Akseptable metoder for prevensjon inkluderer intrauterin enhet, oral prevensjon, subdermalt implantat og dobbel barriere. Fertile personer er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i ≥ 1 år.
- Frivillige signerte og daterte skriftlige informerte samtykker før en spesifikk studieprosedyre.
- Pasienter med fransk trygd i samsvar med loven om biomedisinsk forskning (artikkel 1121-11 i den franske folkehelseloven).
Ekskluderingskriterier:
- Tidligere behandling med MK3475 eller CP eller G100.
- Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistoff (inkludert ipilimumab eller andre antistoffer eller legemidler som er spesifikt rettet mot T-celle co -stimulering eller sjekkpunktveier).
- Bevis på progressive eller symptomatiske sentralnervesystem (CNS) eller leptomeningeale metastaser.
- Menn eller kvinner i fertil alder som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode som tidligere beskrevet; kvinner som er gravide eller ammer.
- Deltakelse i en studie som involverer en medisinsk eller terapeutisk intervensjon i løpet av de siste 30 dagene.
- Tidligere påmelding i denne studien.
- Pasienten kan ikke følge og overholde studieprosedyrene på grunn av geografiske, familiære, sosiale eller psykologiske årsaker.
- Kjent overfølsomhet overfor alle involverte studiemedikamenter eller dets formuleringskomponenter.
- Har en aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling i løpet av de siste 3 månedene eller en dokumentert historie med klinisk alvorlig autoimmun sykdom, eller et syndrom som krever systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Personer med vitiligo eller løst astma/atopi hos barn vil være et unntak fra denne regelen. Personer som krever intermitterende bruk av bronkodilatatorer eller lokale steroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert fra studien. Personer med hypotyreose stabil på hormonsubstitusjon eller Sjørgens syndrom vil ikke bli ekskludert fra studien.
- Har en diagnose av immunsvikt eller får systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen.
- Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inkludert lungebetennelse), medikamentindusert lungebetennelse, organiserende lungebetennelse eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening CT-skanning av brystet. Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
- Har kjent aktiv hepatitt B eller hepatitt C.
- Har en kjent historie med HIV (HIV1/2-antistoffer).
- Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før første dose av prøvebehandling.
For lag 6 til 7:
- pasienter med oral antikoagulasjonsbehandling
- kjent urinveisobstruksjon
- tidligere allogen benmargstransplantasjon
- har en aktiv infeksjon som krever systemisk behandling innen 14 dager før studien
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Stratum 1: Avansert Leiomyosarkom
Behandlingsstrategi A: Kombinasjon av MK3475 med metronomisk CP gitt til pasienter med avansert leiomyosarkom. MK3475 vil bli administrert intravenøst. Metronomisk CP (Cyclophosphamide) vil bli administrert oralt. |
Kombinasjon av MK3475 med Metronomic CP. Metronomisk CP (cyklofosfamid) vil bli administrert per os hver dag (50 mg x 2), og gitt på en uke på/uke av planen. MK3475 vil bli administrert intravenøst, og gitt hver 3. uke på dag 8. En behandlingssyklus består av 3 uker. Behandlingen kan fortsette inntil sykdomsprogresjon eller studieseponering.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Stratum 2: Avansert udifferensiert sarkom
Behandlingsstrategi A: Kombinasjon av MK3475 med Metronomisk CP administrert til pasienter med avansert udifferensiert sarkom. MK3475 vil bli administrert intravenøst. Metronomisk CP (Cyclophosphamide) vil bli administrert oralt. |
Kombinasjon av MK3475 med Metronomic CP. Metronomisk CP (cyklofosfamid) vil bli administrert per os hver dag (50 mg x 2), og gitt på en uke på/uke av planen. MK3475 vil bli administrert intravenøst, og gitt hver 3. uke på dag 8. En behandlingssyklus består av 3 uker. Behandlingen kan fortsette inntil sykdomsprogresjon eller studieseponering.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Stratum 3: Avansert annen sarkom
Behandlingsstrategi A: Kombinasjon av MK3475 med metronomisk CP administrert til pasienter med avansert annen sarkom. MK3475 vil bli administrert intravenøst. Metronomisk CP (Cyclophosphamide) vil bli administrert oralt. |
Kombinasjon av MK3475 med Metronomic CP. Metronomisk CP (cyklofosfamid) vil bli administrert per os hver dag (50 mg x 2), og gitt på en uke på/uke av planen. MK3475 vil bli administrert intravenøst, og gitt hver 3. uke på dag 8. En behandlingssyklus består av 3 uker. Behandlingen kan fortsette inntil sykdomsprogresjon eller studieseponering.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Stratum 4: Avansert osteosarkom
Behandlingsstrategi A: Kombinasjon av MK3475 med Metronomisk CP administrert til pasienter med avansert osteosarkom. MK3475 vil bli administrert intravenøst. Metronomisk CP (Cyklofosfamid) vil bli administrert oralt. |
Kombinasjon av MK3475 med Metronomic CP. Metronomisk CP (cyklofosfamid) vil bli administrert per os hver dag (50 mg x 2), og gitt på en uke på/uke av planen. MK3475 vil bli administrert intravenøst, og gitt hver 3. uke på dag 8. En behandlingssyklus består av 3 uker. Behandlingen kan fortsette inntil sykdomsprogresjon eller studieseponering.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Stratum 5: Avansert GIST
Behandlingsstrategi A: Kombinasjon av MK3475 med metronomisk CP administrert til pasienter med avansert GIST. MK3475 vil bli administrert intravenøst. Metronomisk CP (Cyclophosphamide) vil bli administrert oralt. |
Kombinasjon av MK3475 med Metronomic CP. Metronomisk CP (cyklofosfamid) vil bli administrert per os hver dag (50 mg x 2), og gitt på en uke på/uke av planen. MK3475 vil bli administrert intravenøst, og gitt hver 3. uke på dag 8. En behandlingssyklus består av 3 uker. Behandlingen kan fortsette inntil sykdomsprogresjon eller studieseponering.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Stratum 6: Avanserte bløtvevssarkomer med immunsignatur
Behandlingsstrategi A: Kombinasjon av MK3475 med Metronomisk CP administrert til pasienter med avansert bløtvevssarkom med immunsignatur. MK3475 vil bli administrert intravenøst. Metronomisk CP (Cyclophosphamide) vil bli administrert oralt. |
Kombinasjon av MK3475 med Metronomic CP. Metronomisk CP (cyklofosfamid) vil bli administrert per os hver dag (50 mg x 2), og gitt på en uke på/uke av planen. MK3475 vil bli administrert intravenøst, og gitt hver 3. uke på dag 8. En behandlingssyklus består av 3 uker. Behandlingen kan fortsette inntil sykdomsprogresjon eller studieseponering.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Stratum 7: Metastatisk bløtvevssarkom.
Behandlingsstrategi B: Kombinasjon av MK3475 med Metronomisk CP og G100 administrert til pasienter med metastatisk bløtvevssarkom. MK3475 vil bli administrert intravenøst. Metronomisk CP (Cyklofosfamid) vil bli administrert oralt. G100 vil bli administrert ved intratumoral injeksjon. |
Kombinasjon av MK3475 med Metronomic CP og G100. Metronomisk CP (cyklofosfamid) vil bli administrert per os hver dag (50 mg x 2), og gitt på en uke på/uke av planen. MK3475 vil bli administrert intravenøst (200 mg), og gitt hver 3. uke på dag 8. G100 vil bli administrert ved intratumoral injeksjon (20 µg), en ukentlig injeksjon i minst 6 uker og i maksimalt 12 uker. G100 starter en uke før CP-administrasjon (impregneringsfasen). En behandlingssyklus består av 3 uker. Behandlingen kan fortsette inntil sykdomsprogresjon eller studieseponering.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Prosentandel av deltakere med objektiv respons etter 6 måneder
Tidsramme: 6 måneder fra behandlingsstart
|
Objektiv respons er definert i henhold til RECIST v1.1 som enten komplett respons (forsvinning av alle mållæsjoner, med eventuelle patologiske lymfeknuter redusert i kortakse til <10 mm) eller delvis respons (≥30 % reduksjon i summen av diametrene til mållæsjoner sammenlignet med utgangspunktet). Dette primære endepunktet er en del av et dobbelt endepunkt som omfatter både ikke-progresjon og objektiv respons etter 6 måneder (ikke-progresjon presenteres som et separat primært utfall). ORR etter 6 måneder vil kun bli evaluert i følgende strata: Stratum 1: Avansert leiomyosarkom; Stratum 2: Avansert udifferensiert sarkom; Stratum 3: Avansert annet sarkom; Stratum 4: Avansert osteosarkom |
6 måneder fra behandlingsstart
|
|
Prosentandel av deltakere uten progresjon etter 6 måneder
Tidsramme: 6 måneder fra behandlingsstart
|
Ikke-progresjon er definert som fravær av progressiv sykdom i henhold til RECIST v1.1. Progressiv sykdom er definert som minst 20 % økning i summen av diametrene til mållæsjonene, med referanse til den minste summen i studien (dette inkluderer grunnlinjesummen hvis den er den minste i studien). I tillegg til den relative økningen på 20 %, må summen også vise en absolutt økning på minst 5 mm. (Merk: fremkomsten av én eller flere nye læsjoner regnes også som progresjon). Dette resultatet vil bli vurdert som et selvstendig primært endepunkt i følgende strata: Stratum 5: Avansert gastrointestinal stromal svulst (GIST); Stratum 6: Avanserte bløtvevssarkomer med immun signatur; Stratum 7: Metastatisk bløtvevssarkom (STS) I stratum 1 til 4 regnes ikke-progresjon som en del av det doble primære endepunktet sammen med objektiv respons etter 6 måneder. |
6 måneder fra behandlingsstart
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Prosentandel av pasienter som fortsatt er i live med beste totale respons i henhold til RECIST v1.1.
Tidsramme: 6 måneder fra behandlingsstart
|
Best overall response er definert som den beste responsen på tvers av alle tidspunkter (RECIST v1.1). Den beste overordnede responsen fastsettes når alle data for deltakeren er kjent. Hver pasient har blitt tildelt en av følgende kategorier (RECIST 1.1): komplett respons (forsvinning av alle mållæsjoner); delvis respons (≥30 % reduksjon i summen av diametrene til mållæsjoner, med referanse til baseline summen av diametrene); progresjon (20 % økning i summen av diametrene til mållæsjoner (med referanse til den minste summen i studien) og stabil sykdom (verken CR, PR eller progresjon). |
6 måneder fra behandlingsstart
|
|
Median Progressjonsfri Overlevelse
Tidsramme: Fra behandlingsstart, og under behandlingen til progresjon eller død av hvilken som helst årsak, avhengig av hva som inntreffer først, i opptil 12 måneder.
|
Progressjonsfri overlevelse (PFS) er definert som tiden fra start av studiemedisinering til første forekomst av sykdomsprogresjon eller død (av hvilken som helst årsak), avhengig av hva som inntreffer først. Progressiv sykdom defineres som minst 20 % økning i summen av diametrene til målskader, med referanse til den minste summen i studien (dette inkluderer grunnlinjesummen hvis den er den minste i studien). I tillegg til den relative økningen på 20 %, må summen også vise en absolutt økning på minst 5 mm. (Merk: dukking av en eller flere nye skader regnes også som progresjon). Pasienter i live og uten progresjon ble sensurert på datoen for siste oppfølging, død eller siste pasientkontakt. Progresjon vurderes i henhold til RECIST v1.1. Progressjonsfri overlevelse estimeres som en funksjon av tid ved bruk av Kaplan-Meier-metoden. |
Fra behandlingsstart, og under behandlingen til progresjon eller død av hvilken som helst årsak, avhengig av hva som inntreffer først, i opptil 12 måneder.
|
|
Median total overlevelse
Tidsramme: Fra behandlingsstart, og under behandling inntil død av hvilken som helst årsak i opptil 30 måneder
|
Total overlevelse (OS) definert som tiden fra randomisering til død (av enhver årsak).
Pasienter i live ble sensurert ved dato for siste oppfølging eller siste pasientkontakt.
Total overlevelse ble estimert som en funksjon av tid ved bruk av Kaplan-Meier-metoden.
|
Fra behandlingsstart, og under behandling inntil død av hvilken som helst årsak i opptil 30 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Studiestol: Antoine ITALIANO, MD, PhD, Institut Bergonie
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Hattinger CM, Patrizio MP, Magagnoli F, Luppi S, Serra M. An update on emerging drugs in osteosarcoma: towards tailored therapies? Expert Opin Emerg Drugs. 2019 Sep;24(3):153-171. doi: 10.1080/14728214.2019.1654455. Epub 2019 Aug 14.
- Le Cesne A, Marec-Berard P, Blay JY, Gaspar N, Bertucci F, Penel N, Bompas E, Cousin S, Toulmonde M, Bessede A, Fridman WH, Sautes-Fridman C, Kind M, Le Loarer F, Pulido M, Italiano A. Programmed cell death 1 (PD-1) targeting in patients with advanced osteosarcomas: results from the PEMBROSARC study. Eur J Cancer. 2019 Sep;119:151-157. doi: 10.1016/j.ejca.2019.07.018. Epub 2019 Aug 21.
- Toulmonde M, Penel N, Adam J, Chevreau C, Blay JY, Le Cesne A, Bompas E, Piperno-Neumann S, Cousin S, Grellety T, Ryckewaert T, Bessede A, Ghiringhelli F, Pulido M, Italiano A. Use of PD-1 Targeting, Macrophage Infiltration, and IDO Pathway Activation in Sarcomas: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Jan 1;4(1):93-97. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.1617.
- Italiano A, Bessede A, Pulido M, Bompas E, Piperno-Neumann S, Chevreau C, Penel N, Bertucci F, Toulmonde M, Bellera C, Guegan JP, Rey C, Sautes-Fridman C, Bougouin A, Cantarel C, Kind M, Spalato M, Dadone-Montaudie B, Le Loarer F, Blay JY, Fridman WH. Pembrolizumab in soft-tissue sarcomas with tertiary lymphoid structures: a phase 2 PEMBROSARC trial cohort. Nat Med. 2022 Jun;28(6):1199-1206. doi: 10.1038/s41591-022-01821-3. Epub 2022 May 26.
- Spalato-Ceruso M, Bouteiller F, Guegan JP, Toulmonde M, Bessede A, Kind M, Cousin S, Buy X, Palussiere J, Le Loarer F, Dadone-Montaudie B, Pulido M, Italiano A. Pembrolizumab combined with low-dose cyclophosphamide and intra-tumoral injection of the toll-like receptor 4 agonist G100 in patients with advanced pretreated soft tissue sarcoma: results from the PEMBROSARC basket study. J Hematol Oncol. 2022 Oct 27;15(1):157. doi: 10.1186/s13045-022-01377-2.
- Sun CM, Toulmonde M, Spalato-Ceruso M, Peyraud F, Bessede A, Kind M, Cousin S, Buy X, Palussiere J, Bougouin A, Sautes-Fridman C, Fridman HW, Pulido M, Italiano A. Impact of metronomic trabectedin combined with low-dose cyclophosphamide on sarcoma microenvironment and correlation with clinical outcome: results from the TARMIC study. Mol Cancer. 2024 Feb 19;23(1):37. doi: 10.1186/s12943-024-01942-y.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Antatt)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Antatt)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer, bindevev og mykt vev
- Neoplasmer, beinvev
- Neoplasmer, bindevev
- Neoplasmer, muskelvev
- Sarkom
- Leiomyosarkom
- Osteosarkom
- Organiske kjemikalier
- Hydrokarboner
- Fosforamid -sennep
- Nitrogen sennepsforbindelser
- Sennepsforbindelser
- Hydrokarboner, halogenert
- Fosforamider
- Organofosforforbindelser
- Cyklofosfamid
- pembrolizumab
- TLR4-agonist G100
Andre studie-ID-numre
- IB 2014-04
- 2014-004568-39 (EudraCT-nummer)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .