MK3475 与节律性环磷酰胺联合治疗晚期肉瘤患者：多中心 II 期试验 (PEMBROSARC)

纳入标准：

1. 组织学：平滑肌肉瘤，或 UPS，或其他肉瘤，或 GIST 或骨肉瘤，或软组织肉瘤，存在三级淋巴结构（第 6 层），经中央审查组织学证实。
2. 1 至 6 层的晚期不可切除/转移性疾病。 对于第 7 层：具有至少一处可注射病灶的局部晚期或转移性疾病。
3. 根据 RECIST 标准记录的进展。 最后一线治疗的进展应由中央审查确认，并在纳入前 12 个月内以小于 6 个月的间隔获得两次相同的放射学评估。
4. 对于第 5 层，根据 RECIST 标准记录了一线伊马替尼和二线舒尼替尼后的疾病进展。
5. 从转移或局部晚期疾病获得的存档组织样本，或新获得的核心或切除活组织检查中提供了肿瘤病变的组织。 对于第 6 层和第 7 层，组织 < 3 个月大，并且自新获得的活组织检查后没有进行后续治疗。
6. 对于第 1、2、3 和 6 层：转移性疾病的先前系统治疗线不超过 4 个，第 7 层的先前系统线不超过 2 个。
7. 年龄 ≥ 18 岁。
8. ECOG 体能状态 ≤ 1。
9. 根据 RECIST v1.1 的可测量疾病，在任何先前照射的区域之外。 至少一个病变部位的单维尺寸必须≥ 10 mm。
10. 预期寿命 > 3 个月（第 7 层 > 6 个月除外）。
11. 在第 1 至 5 层的姑息性环境中，≥ 1 条先前的化疗线。对于其他层，参与者必须患有晚期疾病，并且不得成为根据研究者判断已知可提供显着临床益处的其他批准治疗方案的候选人。
12. 无症状性中枢神经系统疾病。
13. 没有长期使用糖皮质激素。

14. 足够的血液学、肾、代谢和肝功能：

    1. 血红蛋白 ≥ 9 g/dl（患者之前可能接受过红细胞输注）； ANC ≥ 1.5 x 109/l 且血小板计数 ≥ 100 x 109/l。 对于第 7 层：淋巴细胞计数 ≥ 0.5.109 /升
    2. ALT 和 AST ≤ 2.5 x 正常上限 (ULN)（在肝转移的情况下≤ 5）
    3. 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN 或直接胆红素 ≤ ULN 对于总胆红素水平 ≥ 1.5 x ULN 的受试者
    4. 白蛋白≥25g/l
    5. 血清肌酐≤ 1.5 x ULN 或肌酐水平≥ 1.5 x ULN 的受试者 CrCl ≥ 60 ml/min，
    6. 肌酸磷酸激酶≤ 2.5 x ULN
    7. INR ≤ 1.5 x ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
    8. aPTT ≤ 1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
15. 除了经过充分治疗的宫颈原位癌、基底或鳞状皮肤细胞癌或原位膀胱移行细胞癌外，在过去 2 年内没有诊断出或治疗过既往或并发的恶性疾病。
16. 自上次化疗、免疫疗法或任何其他药物治疗和/或放射疗法以来至少三周。
17. 从先前治疗的任何不良事件中恢复到 ≤ 1 级（不包括任何级别的脱发和 ≤ 2 级的非疼痛性周围神经病变（NCI-CTCAE，v 4.0）。
18. 有生育能力的女性在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的血清妊娠试验必须呈阴性。 女性和男性都必须同意在整个治疗期间和停止治疗后的四个月内使用医学上可接受的避孕方法。 可接受的避孕方法包括宫内节育器、口服避孕药、皮下植入剂和双重屏障。 有生育能力的受试者是那些未经过手术绝育或未绝经 ≥ 1 年的受试者。
19. 在任何特定研究程序之前自愿签署并注明日期的书面知情同意书。
20. 符合生物医学研究相关法律（法国公共卫生法典第 1121-11 条）的法国社会保障的患者。

排除标准：

1. 以前用 MK3475 或 CP 或 G100 治疗过。
2. 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗 CTLA-4 抗体（包括易普利姆玛或任何其他特异性靶向 T 细胞协同抗体或药物）的治疗-刺激或检查点通路）。
3. 进行性或症状性中枢神经系统 (CNS) 或软脑膜转移的证据。
4. 如前所述，未使用有效避孕方法的育龄男性或女性；怀孕或哺乳的妇女。
5. 在过去 30 天内参加过一项涉及医疗或治疗干预的研究。
6. 以前参加过本研究。
7. 由于任何地理、家庭、社会或心理原因，患者无法遵循和遵守研究程序。
8. 已知对任何涉及的研究药物或其制剂成分过敏。
9. 在过去 3 个月内患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病或有记录的临床严重自身免疫性疾病病史，或需要全身性类固醇或免疫抑制剂的综合征。 患有白斑病或已解决的儿童哮喘/过敏症的受试者将是该规则的例外。 需要间歇使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的受试者不会被排除在研究之外。 甲状腺功能减退症在激素替代疗法或舍根氏综合症中处于稳定状态的受试者不会被排除在研究之外。
10. 在第一次试验治疗前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。
11. 特发性肺纤维化（包括肺炎）、药物性肺炎、机化性肺炎的病史，或胸部 CT 扫描筛查活动性肺炎的证据。 允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史。
12. 已知患有活动性乙型肝炎或丙型肝炎。
13. 有已知的 HIV 病史（HIV1/2 抗体）。
14. 在第一次试验治疗前 30 天内接受过活疫苗接种。

15. 对于第 6 至 7 层：

    • 口服抗凝治疗的患者
    • 已知尿路梗阻
    • 既往同种异体骨髓移植
    • 在研究前 14 天内有需要全身治疗的活动性感染