Association de MK3475 et de cyclophosphamide métronomique chez des patients atteints de sarcomes avancés : essai multicentrique de phase II (PEMBROSARC)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Il s'agit d'un essai de phase 2 avec 7 strates :
- Léiomyosarcome (strate 1) : 33 patients
- Sarcome indifférencié (strate 2) : 33 patients
- Sarcomes autres (strate 3) : 33 patients
- Ostéosarcome (strate 4) : 33 patients
- GIST (strate 5) : 31 patients
- Sarcome avancé des tissus mous avec signature immunitaire (strate 6) : 32 patients
- Sarcome métastatique des tissus mous (strate 7) : 32 patients
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Bordeaux, France, 33076
- Institut Bergonie
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Lille, France, 59020
- Centre Oscar Lambret
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Lyon, France, 69373
- Centre Léon Bérard
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Marseille, France, 13273
- Institut Paoli Calmettes
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Paris, France, 75005
- Institut Curie
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Saint-Herblain, France, 44805
- Institut de Cancérologie de l'Ouest
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Toulouse, France, 31052
- Institut Claudius Regaud
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Villejuif, France, 94800
- Institut Gustave Roussy
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Histologie : Léiomyosarcome, ou UPS, ou autre sarcome, ou GIST ou ostéosarcome, ou sarcome des tissus mous avec présence de structures lymphoïdes tertiaires (strate 6) confirmée histologiquement par examen central.
- Maladie avancée non résécable / métastatique pour les strates 1 à 6. Pour la strate 7 : maladie localement avancée ou métastatique avec au moins une lésion injectable.
- Progression documentée selon les critères RECIST. L'évolution sur la dernière ligne de traitement doit être confirmée par une revue centrale avec deux bilans radiologiques identiques obtenus à moins de 6 mois d'intervalle dans les 12 mois précédant l'inclusion.
- Pour la strate 5, progression documentée de la maladie selon les critères RECIST après l'imatinib de première ligne et le sunitinib de deuxième ligne.
- Avoir fourni le tissu d'une lésion tumorale à partir d'un échantillon de tissu d'archives obtenu sur une métastase ou sur une maladie localement avancée, ou une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue. Pour les strates 6 et 7, tissu < 3 mois et sans traitement ultérieur depuis ou à partir d'une biopsie nouvellement obtenue.
- Pour les strates 1, 2, 3 et 6 : pas plus de quatre lignes précédentes de traitement systémique pour la maladie métastatique et pas plus de 2 lignes précédentes pour la strate 7.
- Âge ≥ 18 ans.
- Statut de performance ECOG ≤ 1.
- Maladie mesurable selon RECIST v1.1 en dehors de tout champ préalablement irradié. Au moins un site de la maladie doit être unidimensionnel ≥ 10 mm.
- Espérance de vie > 3 mois (sauf strate 7 > 6 mois).
- ≥ 1 ligne(s) précédente(s) de chimiothérapie dans le cadre palliatif pour les strates 1 à 5. Pour les autres strates, le participant doit avoir une maladie avancée et ne doit pas être candidat à un autre schéma thérapeutique approuvé connu pour apporter un bénéfice clinique significatif selon le jugement de l'investigateur.
- Aucune maladie symptomatique du système nerveux central.
- Pas d'utilisation chronique de glucocorticoïdes.
Fonction hématologique, rénale, métabolique et hépatique adéquate :
- Hémoglobine ≥ 9 g/dl (les patients peuvent avoir reçu une transfusion de globules rouges auparavant) ; ANC ≥ 1,5 x 109/l et numération plaquettaire ≥ 100 x 109/l. Pour la strate 7 : nombre de lymphocytes ≥ 0,5.109 /l
- ALT et AST ≤ 2,5 x limite supérieure de la normalité (LSN) (≤ 5 en cas de métastase hépatique)
- Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN OU Bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale ≥ 1,5 x LSN
- Albumine ≥ 25g/l
- Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN OU ClCr ≥ 60 ml/min pour le sujet ayant des taux de créatinine ≥ 1,5 x LSN,
- Créatine phosphokinase ≤ 2,5 x LSN
- INR ≤ 1,5 x LSN à moins que le sujet ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
- aPTT ≤ 1,5 X LSN à moins que le sujet ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
- Aucune maladie maligne antérieure ou concomitante diagnostiquée ou traitée au cours des 2 dernières années, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus, d'un carcinome épidermoïde basal ou squameux ou d'un carcinome transitionnel in situ des cellules de la vessie.
- Au moins trois semaines depuis la dernière chimiothérapie, immunothérapie ou tout autre traitement pharmacologique et/ou radiothérapie.
- Récupération au grade ≤ 1 de tout événement indésirable d'un traitement précédent (à l'exclusion de l'alopécie de tout grade et de la neuropathie périphérique non douloureuse de grade ≤ 2 (NCI-CTCAE, v 4.0).
- Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Les femmes et les hommes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception médicalement acceptable pendant toute la durée du traitement et pendant quatre mois après l'arrêt du traitement. Les méthodes de contraception acceptables comprennent le dispositif intra-utérin, le contraceptif oral, l'implant sous-cutané et la double barrière. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis ≥ 1 an.
- Consentements éclairés écrits volontaires signés et datés avant toute procédure d'étude spécifique.
- Patients bénéficiant d'une sécurité sociale française conformément à la loi relative à la recherche biomédicale (article 1121-11 du code de la santé publique).
Critère d'exclusion:
- Traitement antérieur avec MK3475 ou CP ou G100.
- A reçu un traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 (y compris l'ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la cellule T co -voies de stimulation ou de point de contrôle).
- Preuve de métastases progressives ou symptomatiques du système nerveux central (SNC) ou leptoméningées.
- Hommes ou femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas une méthode de contraception efficace comme décrit précédemment ; les femmes enceintes ou qui allaitent.
- Participation à une étude impliquant une intervention médicale ou thérapeutique au cours des 30 derniers jours.
- Inscription antérieure dans la présente étude.
- Patient incapable de suivre et de se conformer aux procédures de l'étude pour des raisons géographiques, familiales, sociales ou psychologiques.
- Hypersensibilité connue à tout médicament à l'étude impliqué ou à ses composants de formulation.
- A une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave, ou un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs. Les sujets atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu seraient une exception à cette règle. Les sujets nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude. Les sujets présentant une hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou le syndrome de Sjorgen ne seront pas exclus de l'étude.
- A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
- Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris la pneumonie), de pneumonie d'origine médicamenteuse, de pneumonie organisée ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
- A une hépatite B ou une hépatite C active connue.
- A des antécédents connus de VIH (anticorps VIH1/2).
- A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
Pour les strates 6 à 7 :
- patients sous traitement anticoagulant oral
- obstruction connue des voies urinaires
- greffe de moelle osseuse allogénique antérieure
- a une infection active nécessitant un traitement systémique dans les 14 jours précédant l'étude
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Stratum 1 : Léiomyosarcome avancé
Stratégie de traitement A : Combinaison de MK3475 avec CP métronomique administrée aux patients atteints de léiomyosarcome avancé. MK3475 sera administré par voie intraveineuse. Le CP métronomique (Cyclophosphamide) sera administré par voie orale. |
Combinaison de MK3475 avec Metronomic CP. Metronomic CP (cyclophosphamide) sera administré per os deux fois par jour (50 mg x 2) et administré selon un horaire d'une semaine avec ou sans semaine. Le MK3475 sera administré par voie intraveineuse et administré toutes les 3 semaines au jour 8. Un cycle de traitement se compose de 3 semaines. Le traitement peut se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie ou l'arrêt de l'étude.
Autres noms:
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Expérimental: Stratum 2 : Sarcome indifférencié avancé
Stratégie de traitement A : Combinaison de MK3475 avec CP métronomique administrée aux patients atteints de sarcome indifférencié avancé. MK3475 sera administré par voie intraveineuse. Le CP métronomique (cyclophosphamide) sera administré par voie orale. |
Combinaison de MK3475 avec Metronomic CP. Metronomic CP (cyclophosphamide) sera administré per os deux fois par jour (50 mg x 2) et administré selon un horaire d'une semaine avec ou sans semaine. Le MK3475 sera administré par voie intraveineuse et administré toutes les 3 semaines au jour 8. Un cycle de traitement se compose de 3 semaines. Le traitement peut se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie ou l'arrêt de l'étude.
Autres noms:
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Expérimental: Stratum 3 : Sarcomes autres avancés
Stratégie de traitement A : Combinaison de MK3475 avec CP métronomique administrée aux patients atteints d'autres sarcomes avancés. MK3475 sera administré par voie intraveineuse. Le CP métronomique (Cyclophosphamide) sera administré par voie orale. |
Combinaison de MK3475 avec Metronomic CP. Metronomic CP (cyclophosphamide) sera administré per os deux fois par jour (50 mg x 2) et administré selon un horaire d'une semaine avec ou sans semaine. Le MK3475 sera administré par voie intraveineuse et administré toutes les 3 semaines au jour 8. Un cycle de traitement se compose de 3 semaines. Le traitement peut se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie ou l'arrêt de l'étude.
Autres noms:
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Expérimental: Strate 4 : Ostéosarcome avancé
Stratégie de traitement A : Combinaison de MK3475 avec du CP métronomique administrée à des patients atteints d'ostéosarcome avancé. Le MK3475 sera administré par voie intraveineuse. |
Combinaison de MK3475 avec Metronomic CP. Metronomic CP (cyclophosphamide) sera administré per os deux fois par jour (50 mg x 2) et administré selon un horaire d'une semaine avec ou sans semaine. Le MK3475 sera administré par voie intraveineuse et administré toutes les 3 semaines au jour 8. Un cycle de traitement se compose de 3 semaines. Le traitement peut se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie ou l'arrêt de l'étude.
Autres noms:
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Expérimental: Stratum 5 : GIST avancé
Stratégie de traitement A : Combinaison de MK3475 avec du CP métronomique administrée aux patients atteints de GIST avancé. Le MK3475 sera administré par voie intraveineuse. Le CP métronomique (cyclophosphamide) sera administré par voie orale. |
Combinaison de MK3475 avec Metronomic CP. Metronomic CP (cyclophosphamide) sera administré per os deux fois par jour (50 mg x 2) et administré selon un horaire d'une semaine avec ou sans semaine. Le MK3475 sera administré par voie intraveineuse et administré toutes les 3 semaines au jour 8. Un cycle de traitement se compose de 3 semaines. Le traitement peut se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie ou l'arrêt de l'étude.
Autres noms:
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Expérimental: Stratum 6 : Sarcomes des tissus mous avancés avec signature immunitaire
Stratégie de traitement A : Combinaison de MK3475 avec du CP métronomique administrée à des patients atteints de sarcomes des tissus mous avancés avec signature immunitaire. Le MK3475 sera administré par voie intraveineuse. Le CP métronomique (Cyclophosphamide) sera administré par voie orale. |
Combinaison de MK3475 avec Metronomic CP. Metronomic CP (cyclophosphamide) sera administré per os deux fois par jour (50 mg x 2) et administré selon un horaire d'une semaine avec ou sans semaine. Le MK3475 sera administré par voie intraveineuse et administré toutes les 3 semaines au jour 8. Un cycle de traitement se compose de 3 semaines. Le traitement peut se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie ou l'arrêt de l'étude.
Autres noms:
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Expérimental: Stratum 7 : Sarcomes des tissus mous métastatiques.
Traitement stratégique B : Combinaison de MK3475 avec CP métronomique et G100 administrée aux patients atteints de sarcome des tissus mous métastatique. MK3475 sera administré par voie intraveineuse. Le CP métronomique (cyclophosphamide) sera administré par voie orale. G100 sera administré par injection intratumorale. |
Combinaison de MK3475 avec Metronomic CP et G100. Metronomic CP (cyclophosphamide) sera administré per os deux fois par jour (50 mg x 2) et administré selon un horaire d'une semaine avec ou sans semaine. MK3475 sera administré par voie intraveineuse (200 mg) et administré toutes les 3 semaines au jour 8. Le G100 sera administré par injection intra-tumorale (20µg), une injection hebdomadaire pendant au moins 6 semaines et au maximum 12 semaines. G100 débutera une semaine avant l'administration du CP (phase d'imprégnation). Un cycle de traitement se compose de 3 semaines. Le traitement peut se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie ou l'arrêt de l'étude.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pourcentage de participants ayant une réponse objective à 6 mois
Délai: 6 mois après le début du traitement
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La réponse objective est définie selon RECIST v1.1 comme étant soit une réponse complète (disparition de toutes les lésions cibles, avec tout ganglion lymphatique pathologique réduit dans son petit axe à <10 mm) soit une réponse partielle (diminution ≥30 % de la somme des diamètres des lésions cibles par rapport à la valeur initiale). Ce critère d'évaluation principal fait partie d'un critère double englobant à la fois la non-progression et la réponse objective à 6 mois (la non-progression est présentée comme un critère principal distinct). Le taux de réponse objective à 6 mois sera évalué uniquement dans les strates suivantes : Strate 1 : Léiomyosarcome avancé ; Strate 2 : Sarcome indifférencié avancé ; Strate 3 : Autre sarcome avancé ; Strate 4 : Ostéosarcome avancé |
6 mois après le début du traitement
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Pourcentage de participants sans progression à 6 mois
Délai: 6 mois après le début du traitement
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La non-progression est définie comme l'absence de maladie progressive selon les critères RECIST v1.1. La maladie progressive est définie comme une augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme observée pendant l'étude (cela inclut la somme initiale si celle-ci est la plus petite pendant l'étude). En plus de l'augmentation relative de 20 %, la somme doit également démontrer une augmentation absolue d'au moins 5 mm. (Remarque : l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions est également considérée comme une progression). Ce critère d'évaluation sera évalué en tant que critère principal autonome dans les strates suivantes : Stratum 5 : Tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) avancée ; Stratum 6 : Sarcomes des tissus mous avancés avec signature immunitaire ; Stratum 7 : Sarcome des tissus mous (STS) métastatique Dans les strates 1 à 4, la non-progression est considérée comme faisant partie du critère principal double, conjointement avec la réponse objective à 6 mois. |
6 mois après le début du traitement
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pourcentage de patients restant en vie avec la meilleure réponse globale selon RECIST v1.1.
Délai: 6 mois après le début du traitement
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La meilleure réponse globale est définie comme la meilleure réponse à tous les points temporels (RECIST v1.1). La meilleure réponse globale est déterminée une fois que toutes les données du participant sont connues. Chaque patient a été assigné à l'une des catégories suivantes (RECIST 1.1) : réponse complète (disparition de toutes les lésions cibles) ; réponse partielle (diminution >=30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme de base des diamètres) ; progression (augmentation de 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles (en prenant comme référence la plus petite somme observée pendant l'étude)) et maladie stable (ni RC, RP ni progression). |
6 mois après le début du traitement
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Médiane de Survie sans Progression
Délai: À partir du début du traitement, et pendant le traitement jusqu'à progression ou décès pour toute cause, selon la première éventualité, pendant une durée maximale de 12 mois.
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La survie sans progression (SSP) est définie comme le temps écoulé entre le début du traitement de l'étude et la première occurrence de progression de la maladie ou de décès (quelle qu'en soit la cause), selon la première éventualité survenant. La maladie progressive est définie comme une augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme la plus faible observée au cours de l'étude (cela inclut la somme de base si elle est la plus faible de l'étude). En plus de l'augmentation relative de 20 %, la somme doit également présenter une augmentation absolue d'au moins 5 mm. (Remarque : l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions est également considérée comme une progression). Les patients vivants et sans progression ont été censurés à la date du dernier suivi, du décès ou du dernier contact avec le patient. La progression est évaluée selon les critères RECIST v1.1. La survie sans progression est estimée en fonction du temps à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier. |
À partir du début du traitement, et pendant le traitement jusqu'à progression ou décès pour toute cause, selon la première éventualité, pendant une durée maximale de 12 mois.
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Médiane de survie globale
Délai: À partir du début du traitement, et pendant le traitement jusqu'au décès quelle qu'en soit la cause pendant une durée maximale de 30 mois
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La survie globale (OS) est définie comme le temps entre la randomisation et le décès (quelle qu'en soit la cause).
Les patients vivants ont été censurés à la date du dernier suivi ou du dernier contact avec le patient.
La survie globale a été estimée en fonction du temps à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier.
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À partir du début du traitement, et pendant le traitement jusqu'au décès quelle qu'en soit la cause pendant une durée maximale de 30 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Antoine ITALIANO, MD, PhD, Institut Bergonie
Publications et liens utiles
Publications générales
- Hattinger CM, Patrizio MP, Magagnoli F, Luppi S, Serra M. An update on emerging drugs in osteosarcoma: towards tailored therapies? Expert Opin Emerg Drugs. 2019 Sep;24(3):153-171. doi: 10.1080/14728214.2019.1654455. Epub 2019 Aug 14.
- Le Cesne A, Marec-Berard P, Blay JY, Gaspar N, Bertucci F, Penel N, Bompas E, Cousin S, Toulmonde M, Bessede A, Fridman WH, Sautes-Fridman C, Kind M, Le Loarer F, Pulido M, Italiano A. Programmed cell death 1 (PD-1) targeting in patients with advanced osteosarcomas: results from the PEMBROSARC study. Eur J Cancer. 2019 Sep;119:151-157. doi: 10.1016/j.ejca.2019.07.018. Epub 2019 Aug 21.
- Toulmonde M, Penel N, Adam J, Chevreau C, Blay JY, Le Cesne A, Bompas E, Piperno-Neumann S, Cousin S, Grellety T, Ryckewaert T, Bessede A, Ghiringhelli F, Pulido M, Italiano A. Use of PD-1 Targeting, Macrophage Infiltration, and IDO Pathway Activation in Sarcomas: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Jan 1;4(1):93-97. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.1617.
- Italiano A, Bessede A, Pulido M, Bompas E, Piperno-Neumann S, Chevreau C, Penel N, Bertucci F, Toulmonde M, Bellera C, Guegan JP, Rey C, Sautes-Fridman C, Bougouin A, Cantarel C, Kind M, Spalato M, Dadone-Montaudie B, Le Loarer F, Blay JY, Fridman WH. Pembrolizumab in soft-tissue sarcomas with tertiary lymphoid structures: a phase 2 PEMBROSARC trial cohort. Nat Med. 2022 Jun;28(6):1199-1206. doi: 10.1038/s41591-022-01821-3. Epub 2022 May 26.
- Spalato-Ceruso M, Bouteiller F, Guegan JP, Toulmonde M, Bessede A, Kind M, Cousin S, Buy X, Palussiere J, Le Loarer F, Dadone-Montaudie B, Pulido M, Italiano A. Pembrolizumab combined with low-dose cyclophosphamide and intra-tumoral injection of the toll-like receptor 4 agonist G100 in patients with advanced pretreated soft tissue sarcoma: results from the PEMBROSARC basket study. J Hematol Oncol. 2022 Oct 27;15(1):157. doi: 10.1186/s13045-022-01377-2.
- Sun CM, Toulmonde M, Spalato-Ceruso M, Peyraud F, Bessede A, Kind M, Cousin S, Buy X, Palussiere J, Bougouin A, Sautes-Fridman C, Fridman HW, Pulido M, Italiano A. Impact of metronomic trabectedin combined with low-dose cyclophosphamide on sarcoma microenvironment and correlation with clinical outcome: results from the TARMIC study. Mol Cancer. 2024 Feb 19;23(1):37. doi: 10.1186/s12943-024-01942-y.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs, tissus conjonctifs et mous
- Tumeurs, tissu osseux
- Tumeurs, tissu conjonctif
- Tumeurs, tissus musculaires
- Sarcome
- Léiomyosarcome
- Ostéosarcome
- Produits chimiques organiques
- Hydrocarbures
- Moutards phosphoramides
- Composés de moutarde d'azote
- Composés moutarde
- Hydrocarbures, halogénés
- Phosphoramides
- Composés organophosphores
- Cyclophosphamide
- pembrolizumab
- Agoniste TLR4 G100
Autres numéros d'identification d'étude
- IB 2014-04
- 2014-004568-39 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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