Комбинация MK3475 и метрономного циклофосфамида у пациентов с запущенными саркомами: многоцентровое исследование фазы II (PEMBROSARC)
Обзор исследования
Статус
Условия
Подробное описание
Это испытание фазы 2 с 7 слоями:
- Лейомиосаркома (слой 1): 33 пациента
- Недифференцированная саркома (слой 2): 33 пациента.
- Другие саркомы (слой 3): 33 пациента.
- Остеосаркома (слой 4): 33 пациента
- ГИСО (слой 5): 31 пациент
- Распространенная саркома мягких тканей с иммунной сигнатурой (уровень 6): 32 пациента.
- Метастатическая саркома мягких тканей (слой 7): 32 пациента.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Bordeaux, Франция, 33076
- Institut Bergonie
-
Lille, Франция, 59020
- Centre Oscar Lambret
-
Lyon, Франция, 69373
- Centre Léon Bérard
-
Marseille, Франция, 13273
- Institut Paoli Calmettes
-
Paris, Франция, 75005
- Institut Curie
-
Saint-Herblain, Франция, 44805
- Institut de Cancérologie de l'Ouest
-
Toulouse, Франция, 31052
- Institut Claudius Regaud
-
Villejuif, Франция, 94800
- Institut Gustave Roussy
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Гистология: лейомиосаркома, или УПС, или другая саркома, или ГИСО, или остеосаркома, или саркома мягких тканей с наличием третичных лимфоидных структур (слой 6), гистологически подтвержденных центральным обзором.
- Прогрессирующее неоперабельное/метастатическое заболевание для слоев 1–6. Для слоя 7: местно-распространенное или метастатическое заболевание с по крайней мере одним инъекционным поражением.
- Документированное прогрессирование в соответствии с критериями RECIST. Прогрессирование на последней линии лечения должно быть подтверждено центральным обзором с двумя идентичными рентгенологическими оценками, полученными с интервалом менее 6 месяцев в течение 12 месяцев до включения.
- Для слоя 5 задокументировано прогрессирование заболевания в соответствии с критериями RECIST после применения иматиниба первой линии и сунитиниба второй линии.
- Предоставили ткань опухолевого поражения из архивного образца ткани, полученного при метастазах или при местно-распространенном заболевании, или недавно полученной центральной или эксцизионной биопсии. Для слоев 6 и 7: ткань возрастом < 3 месяцев и без последующего лечения после или из недавно полученной биопсии.
- Для слоев 1, 2, 3 и 6: не более четырех предыдущих линий системной терапии при метастатическом заболевании и не более 2 предыдущих линий для слоя 7.
- Возраст ≥ 18 лет.
- Статус производительности ECOG ≤ 1.
- Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST v1.1 за пределами любого ранее облученного поля. По крайней мере один очаг заболевания должен быть одномерным ≥ 10 мм.
- Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев (за исключением слоя 7 > 6 месяцев).
- ≥ 1 предыдущая линия (линии) химиотерапии в условиях паллиативной терапии для слоев с 1 по 5. Для других слоев участник должен иметь прогрессирующее заболевание и не должен быть кандидатом на другой одобренный терапевтический режим, о котором известно, что он обеспечивает значительную клиническую пользу на основании суждения исследователя.
- Симптоматических заболеваний центральной нервной системы нет.
- Отсутствие длительного применения глюкокортикоидов.
Адекватная гематологическая, почечная, метаболическая и печеночная функции:
- Гемоглобин ≥ 9 г/дл (пациенты, возможно, ранее получали переливание эритроцитарной массы); ANC ≥ 1,5 x 109/л и количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л. Для слоя 7: количество лимфоцитов ≥ 0,5,109 /л
- АЛТ и АСТ ≤ 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (≤ 5 в случае метастазов в печень)
- Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина ≥ 1,5 x ВГН
- Альбумин ≥ 25 г/л
- Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН ИЛИ CrCl ≥ 60 мл/мин для субъектов с уровнями креатинина ≥ 1,5 x ВГН,
- Креатинфосфокиназа ≤ 2,5 x ВГН
- МНО ≤ 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов
- АЧТВ ≤ 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов
- Отсутствие предшествующих или сопутствующих злокачественных заболеваний, диагностированных или леченных за последние 2 года, за исключением адекватно леченной карциномы in situ шейки матки, базально- или плоскоклеточного рака кожи или переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря in situ.
- Не менее трех недель после последней химиотерапии, иммунотерапии или любого другого фармакологического лечения и/или лучевой терапии.
- Восстановление до степени ≤ 1 после любого нежелательного явления после предыдущего лечения (за исключением алопеции любой степени и безболезненной периферической невропатии степени ≤ 2 (NCI-CTCAE, v 4.0).
- У женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. И женщины, и мужчины должны дать согласие на использование приемлемого с медицинской точки зрения метода контрацепции в течение всего периода лечения и в течение четырех месяцев после прекращения лечения. Приемлемые методы контрацепции включают внутриматочную спираль, оральные контрацептивы, подкожные имплантаты и двойной барьер. Субъектами с детородным потенциалом являются те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение ≥ 1 года.
- Добровольные подписанные и датированные письменные информированные согласия до начала любой конкретной процедуры исследования.
- Пациенты с французским социальным обеспечением в соответствии с Законом о биомедицинских исследованиях (статья 1121-11 французского Кодекса общественного здравоохранения).
Критерий исключения:
- Предыдущее лечение MK3475, CP или G100.
- Получал предшествующую терапию антителами к PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA-4 (включая ипилимумаб или любое другое антитело или лекарство, специально нацеленное на Т-клеточную кооперацию). -стимуляция или пути контрольных точек).
- Доказательства прогрессирующих или симптоматических метастазов в центральную нервную систему (ЦНС) или лептоменингеальных метастазов.
- Мужчины или женщины детородного возраста, которые не используют эффективный метод контрацепции, как описано выше; женщины, которые беременны или кормят грудью.
- Участие в исследовании, включающем медицинское или терапевтическое вмешательство за последние 30 дней.
- Предыдущая регистрация в настоящем исследовании.
- Пациент не может следовать и соблюдать процедуры исследования по каким-либо географическим, семейным, социальным или психологическим причинам.
- Известная гиперчувствительность к любому исследуемому лекарственному средству или его компонентам.
- Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 3 месяцев, или документально подтвержденную историю клинически тяжелого аутоиммунного заболевания, или синдром, требующий системных стероидов или иммунодепрессантов. Субъекты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией будут исключением из этого правила. Субъекты, которым требуется прерывистое использование бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования. Субъекты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, или с синдромом Сьергена не будут исключены из исследования.
- Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
- История идиопатического легочного фиброза (включая пневмонит), медикаментозного пневмонита, организующейся пневмонии или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
- Известный активный гепатит В или гепатит С.
- Имеет известный анамнез ВИЧ (антитела к ВИЧ1/2).
- Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения.
Для слоев 6-7:
- пациенты с пероральной антикоагулянтной терапией
- известная обструкция мочевыводящих путей
- предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга
- имеет активную инфекцию, требующую системного лечения в течение 14 дней до исследования
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Стратум 1: Распространенная лейомиосаркома
Стратегия лечения A: Комбинация MK3475 с метрономическим CP, назначаемая пациентам с продвинутой лейомиосаркомой. MK3475 будет вводиться внутривенно. Метрономический CP (Циклофосфамид) будет приниматься перорально. |
Комбинация MK3475 с Metronomic CP. Метрономный CP (циклофосфамид) будет вводиться per os два раза в день (50 мг x 2) и даваться в неделю по расписанию/неделю вне графика. MK3475 будет вводиться внутривенно каждые 3 недели на 8-й день. Цикл лечения состоит из 3 недель. Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или прекращения исследования.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Стратум 2: Распространенная недифференцированная саркома
Стратегия лечения A: Комбинация MK3475 с метрономическим CP, назначаемая пациентам с распространенной недифференцированной саркомой. MK3475 будет вводиться внутривенно. Метрономический CP (Циклофосфамид) будет приниматься перорально. |
Комбинация MK3475 с Metronomic CP. Метрономный CP (циклофосфамид) будет вводиться per os два раза в день (50 мг x 2) и даваться в неделю по расписанию/неделю вне графика. MK3475 будет вводиться внутривенно каждые 3 недели на 8-й день. Цикл лечения состоит из 3 недель. Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или прекращения исследования.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Стратум 3: Продвинутая другая саркома
Стратегия лечения A: Комбинация MK3475 с метрономическим CP, назначаемая пациентам с распространенной другой саркомой. MK3475 будет вводиться внутривенно. Метрономический CP (Циклофосфамид) будет приниматься перорально. |
Комбинация MK3475 с Metronomic CP. Метрономный CP (циклофосфамид) будет вводиться per os два раза в день (50 мг x 2) и даваться в неделю по расписанию/неделю вне графика. MK3475 будет вводиться внутривенно каждые 3 недели на 8-й день. Цикл лечения состоит из 3 недель. Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или прекращения исследования.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Стратум 4: Продвинутая остеосаркома
Стратегия лечения А: Комбинация MK3475 с метрономическим CP, назначаемая пациентам с распространенной остеосаркомой. MK3475 будет вводиться внутривенно. Метрономический CP (Циклофосфамид) будет приниматься перорально. |
Комбинация MK3475 с Metronomic CP. Метрономный CP (циклофосфамид) будет вводиться per os два раза в день (50 мг x 2) и даваться в неделю по расписанию/неделю вне графика. MK3475 будет вводиться внутривенно каждые 3 недели на 8-й день. Цикл лечения состоит из 3 недель. Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или прекращения исследования.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Стратум 5: Продвинутая ГИСО
Стратегия лечения A: Комбинация MK3475 с метрономическим CP, применяемая у пациентов с распространенным GIST. MK3475 будет вводиться внутривенно. Метрономический CP (Циклофосфамид) будет применяться перорально. |
Комбинация MK3475 с Metronomic CP. Метрономный CP (циклофосфамид) будет вводиться per os два раза в день (50 мг x 2) и даваться в неделю по расписанию/неделю вне графика. MK3475 будет вводиться внутривенно каждые 3 недели на 8-й день. Цикл лечения состоит из 3 недель. Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или прекращения исследования.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Стратум 6: Продвинутые саркомы мягких тканей с иммунной сигнатурой
Стратегия лечения А: Комбинация MK3475 с метрономическим ЦП, назначаемая пациентам с распространенными саркомами мягких тканей с иммунной сигнатурой. MK3475 будет вводиться внутривенно. Метрономический ЦП (Циклофосфамид) будет приниматься перорально. |
Комбинация MK3475 с Metronomic CP. Метрономный CP (циклофосфамид) будет вводиться per os два раза в день (50 мг x 2) и даваться в неделю по расписанию/неделю вне графика. MK3475 будет вводиться внутривенно каждые 3 недели на 8-й день. Цикл лечения состоит из 3 недель. Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или прекращения исследования.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Стратум 7: Метастатическая саркома мягких тканей.
Стратегия лечения B: Комбинация MK3475 с метрономическим CP и G100, вводимая пациентам с метастатической саркомой мягких тканей. MK3475 будет вводиться внутривенно. Метрономический CP (Циклофосфамид) будет вводиться перорально. G100 будет вводиться путем внутриопухолевой инъекции. |
Комбинация MK3475 с Metronomic CP и G100. Метрономный CP (циклофосфамид) будет вводиться per os два раза в день (50 мг x 2) и даваться в неделю по расписанию/неделю вне графика. MK3475 будет вводиться внутривенно (200 мг) каждые 3 недели на 8-й день. G100 будет вводиться внутриопухолевой инъекцией (20 мкг), одна еженедельная инъекция в течение не менее 6 недель и не более 12 недель. G100 начинают за неделю до введения CP (фаза пропитки). Цикл лечения состоит из 3 недель. Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или прекращения исследования.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Процент участников с объективным ответом через 6 месяцев
Временное ограничение: 6 месяцев с момента начала лечения
|
Объективный ответ определяется согласно RECIST v1.1 как полный ответ (исчезновение всех целевых поражений, с уменьшением любых патологических лимфатических узлов по короткой оси до <10 мм) или частичный ответ (уменьшение суммы диаметров целевых поражений на ≥30% по сравнению с исходным уровнем). Эта первичная конечная точка является частью двойной конечной точки, включающей как отсутствие прогрессирования, так и объективный ответ через 6 месяцев (отсутствие прогрессирования представлено как отдельный первичный исход). |
6 месяцев с момента начала лечения
|
|
Процент участников без прогрессирования через 6 месяцев
Временное ограничение: 6 месяцев с момента начала лечения
|
Отсутствие прогрессирования определяется как отсутствие прогрессирующего заболевания согласно RECIST v1.1. Прогрессирующее заболевание определяется как увеличение суммы диаметров целевых поражений не менее чем на 20% по сравнению с наименьшей суммой, зарегистрированной в ходе исследования (включая исходную сумму, если она является наименьшей в ходе исследования). В дополнение к относительному увеличению на 20%, сумма также должна демонстрировать абсолютное увеличение не менее чем на 5 мм. (Примечание: появление одного или нескольких новых поражений также считается прогрессированием). Этот исход будет оцениваться как самостоятельная первичная конечная точка в следующих стратах: Страта 5: Распространенная желудочно-кишечная стромальная опухоль (ГИСО); Страта 6: Распространенные саркомы мягких тканей с иммунной сигнатурой; Страта 7: Метастатическая саркома мягких тканей (СМТ) В стратах с 1 по 4 отсутствие прогрессирования рассматривается как часть двойной первичной конечной точки вместе с объективным ответом через 6 месяцев. |
6 месяцев с момента начала лечения
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Процент пациентов, оставшихся в живых с наилучшим общим ответом по критериям RECIST v1.1.
Временное ограничение: 6 месяцев с начала лечения
|
Наилучший общий ответ определяется как наилучший ответ за все временные точки (RECIST v1.1). Наилучший общий ответ определяется после того, как становятся известны все данные об участнике. Каждому пациенту была присвоена одна из следующих категорий (RECIST 1.1): полный ответ (исчезновение всех целевых поражений); частичный ответ (уменьшение суммы диаметров целевых поражений на ≥30% по сравнению с исходной суммой диаметров); прогрессирование (увеличение суммы диаметров целевых поражений на 20% по сравнению с наименьшей суммой, зарегистрированной в ходе исследования) и стабильное заболевание (не CR, PR или прогрессирование). |
6 месяцев с начала лечения
|
|
Медиана выживаемости без прогрессирования
Временное ограничение: С момента начала лечения и в течение всего лечения до прогрессирования или смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступит раньше, на срок до 12 месяцев.
|
Беспрогрессивная выживаемость (PFS) определяется как время от начала лечения в исследовании до первого случая прогрессирования заболевания или смерти (по любой причине), что наступит раньше. Прогрессирующее заболевание определяется как увеличение суммы диаметров целевых поражений не менее чем на 20% по сравнению с наименьшей суммой, зарегистрированной в ходе исследования (включая исходную сумму, если она является наименьшей в исследовании). Помимо относительного увеличения на 20%, сумма также должна демонстрировать абсолютное увеличение не менее чем на 5 мм. (Примечание: появление одного или нескольких новых поражений также считается прогрессированием). Пациенты, оставшиеся в живых и без прогрессирования, были подвергнуты цензурированию на дату последнего наблюдения, смерти или последнего контакта с пациентом. Прогрессирование оценивается в соответствии с RECIST v1.1. Беспрогрессивная выживаемость оценивается как функция времени с использованием метода Каплана-Мейера. |
С момента начала лечения и в течение всего лечения до прогрессирования или смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступит раньше, на срок до 12 месяцев.
|
|
Медиана общей выживаемости
Временное ограничение: С начала лечения и во время лечения до смерти от любой причины в течение до 30 месяцев
|
Общая выживаемость (ОВ) определяется как время от рандомизации до смерти (по любой причине).
Пациенты, оставшиеся в живых, были подвергнуты цензурированию на дату последнего наблюдения или последнего контакта с пациентом.
Общая выживаемость оценивалась как функция времени с использованием метода Каплана-Мейера.
|
С начала лечения и во время лечения до смерти от любой причины в течение до 30 месяцев
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Учебный стул: Antoine ITALIANO, MD, PhD, Institut Bergonie
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Hattinger CM, Patrizio MP, Magagnoli F, Luppi S, Serra M. An update on emerging drugs in osteosarcoma: towards tailored therapies? Expert Opin Emerg Drugs. 2019 Sep;24(3):153-171. doi: 10.1080/14728214.2019.1654455. Epub 2019 Aug 14.
- Le Cesne A, Marec-Berard P, Blay JY, Gaspar N, Bertucci F, Penel N, Bompas E, Cousin S, Toulmonde M, Bessede A, Fridman WH, Sautes-Fridman C, Kind M, Le Loarer F, Pulido M, Italiano A. Programmed cell death 1 (PD-1) targeting in patients with advanced osteosarcomas: results from the PEMBROSARC study. Eur J Cancer. 2019 Sep;119:151-157. doi: 10.1016/j.ejca.2019.07.018. Epub 2019 Aug 21.
- Toulmonde M, Penel N, Adam J, Chevreau C, Blay JY, Le Cesne A, Bompas E, Piperno-Neumann S, Cousin S, Grellety T, Ryckewaert T, Bessede A, Ghiringhelli F, Pulido M, Italiano A. Use of PD-1 Targeting, Macrophage Infiltration, and IDO Pathway Activation in Sarcomas: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Jan 1;4(1):93-97. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.1617.
- Italiano A, Bessede A, Pulido M, Bompas E, Piperno-Neumann S, Chevreau C, Penel N, Bertucci F, Toulmonde M, Bellera C, Guegan JP, Rey C, Sautes-Fridman C, Bougouin A, Cantarel C, Kind M, Spalato M, Dadone-Montaudie B, Le Loarer F, Blay JY, Fridman WH. Pembrolizumab in soft-tissue sarcomas with tertiary lymphoid structures: a phase 2 PEMBROSARC trial cohort. Nat Med. 2022 Jun;28(6):1199-1206. doi: 10.1038/s41591-022-01821-3. Epub 2022 May 26.
- Spalato-Ceruso M, Bouteiller F, Guegan JP, Toulmonde M, Bessede A, Kind M, Cousin S, Buy X, Palussiere J, Le Loarer F, Dadone-Montaudie B, Pulido M, Italiano A. Pembrolizumab combined with low-dose cyclophosphamide and intra-tumoral injection of the toll-like receptor 4 agonist G100 in patients with advanced pretreated soft tissue sarcoma: results from the PEMBROSARC basket study. J Hematol Oncol. 2022 Oct 27;15(1):157. doi: 10.1186/s13045-022-01377-2.
- Sun CM, Toulmonde M, Spalato-Ceruso M, Peyraud F, Bessede A, Kind M, Cousin S, Buy X, Palussiere J, Bougouin A, Sautes-Fridman C, Fridman HW, Pulido M, Italiano A. Impact of metronomic trabectedin combined with low-dose cyclophosphamide on sarcoma microenvironment and correlation with clinical outcome: results from the TARMIC study. Mol Cancer. 2024 Feb 19;23(1):37. doi: 10.1186/s12943-024-01942-y.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оцененный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оцененный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Новообразования
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования соединительной и мягкой ткани
- Новообразования, костная ткань
- Новообразования соединительной ткани
- Новообразования, мышечная ткань
- Саркома
- Лейомиосаркома
- Остеосаркома
- Органические химические вещества
- Углеводороды
- Фосфорамид горчицы
- Азотные соединения горчицы
- Горчичные соединения
- Углеводороды, галогенированные
- Фосфорамиды
- Соединения органофосфора
- Циклофосфамид
- Пембролизумаб
- Агонист TLR4 G100
Другие идентификационные номера исследования
- IB 2014-04
- 2014-004568-39 (Номер EudraCT)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .