Combinación de MK3475 y ciclofosfamida metronómica en pacientes con sarcomas avanzados: ensayo multicéntrico de fase II (PEMBROSARC)
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un ensayo de fase 2 con 7 estratos:
- Leiomiosarcoma (estrato 1): 33 pacientes
- Sarcoma indiferenciado (estrato 2): 33 pacientes
- Sarcomas otros (estratos 3): 33 pacientes
- Osteosarcoma (estrato 4): 33 pacientes
- GIST (estratos 5): 31 pacientes
- Sarcoma de tejido blando avanzado con firma inmunitaria (estrato 6): 32 pacientes
- Sarcoma de partes blandas metastásico (estrato 7): 32 pacientes
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Bordeaux, Francia, 33076
- Institut Bergonie
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Lille, Francia, 59020
- Centre Oscar Lambret
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Lyon, Francia, 69373
- Centre Léon Bérard
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Marseille, Francia, 13273
- Institut Paoli Calmettes
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Paris, Francia, 75005
- Institut Curie
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Saint-Herblain, Francia, 44805
- Institut de Cancérologie de l'Ouest
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Toulouse, Francia, 31052
- Institut Claudius Regaud
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Villejuif, Francia, 94800
- Institut Gustave Roussy
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Histología: Leiomiosarcoma, o UPS, u otro sarcoma, o GIST u osteosarcoma, o sarcoma de tejido blando con presencia de estructuras linfoides terciarias (estrato 6) histológicamente confirmado por revisión central.
- Enfermedad avanzada no resecable/metastásica para los estratos 1 a 6. Para el estrato 7: enfermedad localmente avanzada o metastásica con al menos una lesión inyectable.
- Progresión documentada según criterios RECIST. La progresión en la última línea de tratamiento debe confirmarse mediante una revisión central con dos evaluaciones radiológicas idénticas obtenidas en un intervalo de menos de 6 meses dentro de los 12 meses anteriores a la inclusión.
- Para el estrato 5, progresión documentada de la enfermedad según los criterios RECIST después de la primera línea imatinib y la segunda línea sunitinib.
- Haber proporcionado tejido de una lesión tumoral a partir de una muestra de tejido de archivo obtenida en metástasis o en una enfermedad localmente avanzada, o biopsia por escisión o núcleo recientemente obtenida. Para los estratos 6 y 7, tejido < 3 meses y sin tratamiento posterior desde oa partir de una biopsia recién obtenida.
- Para los estratos 1, 2, 3 y 6: no más de cuatro líneas previas de terapia sistémica para enfermedad metastásica y no más de 2 líneas previas para el estrato 7.
- Edad ≥ 18 años.
- Estado funcional ECOG ≤ 1.
- Enfermedad medible según RECIST v1.1 fuera de cualquier campo previamente irradiado. Al menos un sitio de la enfermedad debe ser unidimensionalmente ≥ 10 mm.
- Esperanza de vida > 3 meses (excepto estrato 7 > 6 meses).
- ≥ 1 línea(s) previa(s) de quimioterapia en el entorno paliativo para los estratos 1 a 5. Para otros estratos, el participante debe tener una enfermedad avanzada y no debe ser candidato para otro régimen terapéutico aprobado que se sepa que proporciona un beneficio clínico significativo según el criterio del investigador.
- Sin enfermedad sintomática del sistema nervioso central.
- No uso crónico de glucocorticoides.
Función hematológica, renal, metabólica y hepática adecuada:
- Hemoglobina ≥ 9 g/dl (los pacientes pueden haber recibido una transfusión previa de glóbulos rojos); RAN ≥ 1,5 x 109/l y recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/l. Para el estrato 7: recuento de linfocitos ≥ 0,5.109 /l
- ALT y AST ≤ 2,5 x límite superior de normalidad (LSN) (≤ 5 en caso de metástasis hepática)
- Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total ≥ 1,5 x ULN
- Albúmina ≥ 25g/l
- Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN O CrCl ≥ 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina ≥ 1,5 x ULN,
- Creatina fosfoquinasa ≤ 2,5 x LSN
- INR ≤ 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
- aPTT ≤ 1.5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
- Ninguna enfermedad maligna previa o concurrente diagnosticada o tratada en los últimos 2 años, excepto carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente, carcinoma de células cutáneas basales o escamosas, o carcinoma de células vesicales de transición in situ.
- Al menos tres semanas desde la última quimioterapia, inmunoterapia o cualquier otro tratamiento farmacológico y/o radioterapia.
- Recuperación a grado ≤ 1 de cualquier evento adverso del tratamiento previo (excluyendo alopecia de cualquier grado y neuropatía periférica no dolorosa grado ≤ 2 (NCI-CTCAE, v 4.0).
- Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Tanto las mujeres como los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo médicamente aceptable durante todo el período de tratamiento y durante los cuatro meses posteriores a la interrupción del tratamiento. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen dispositivo intrauterino, anticonceptivo oral, implante subdérmico y doble barrera. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de menstruación durante ≥ 1 año.
- Consentimientos informados por escrito voluntarios firmados y fechados antes de cualquier procedimiento de estudio específico.
- Pacientes con una seguridad social francesa de conformidad con la Ley relativa a la investigación biomédica (artículo 1121-11 del Código de Salud Pública francés).
Criterio de exclusión:
- Tratamiento previo con MK3475 o CP o G100.
- Ha recibido terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 (incluido ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a las células T co) -vías de estimulación o punto de control).
- Evidencia de metástasis progresivas o sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) o leptomeníngeas.
- Hombres o mujeres en edad fértil que no estén usando un método anticonceptivo efectivo como se describió anteriormente; mujeres que están embarazadas o amamantando.
- Participación en un estudio que involucre una intervención médica o terapéutica en los últimos 30 días.
- Inscripción previa en el presente estudio.
- Paciente incapaz de seguir y cumplir con los procedimientos del estudio por razones geográficas, familiares, sociales o psicológicas.
- Hipersensibilidad conocida a cualquier fármaco del estudio involucrado o a sus componentes de formulación.
- Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla. Los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjorgen no serán excluidos del estudio.
- Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
- Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida la neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
- Tiene hepatitis B activa conocida o hepatitis C.
- Tiene antecedentes conocidos de VIH (anticuerpos VIH1/2).
- Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
Para los estratos 6 a 7:
- pacientes con terapia de anticoagulación oral
- obstrucción conocida del tracto urinario
- trasplante alogénico de médula ósea previo
- tiene una infección activa que requiere tratamiento sistémico dentro de los 14 días anteriores al estudio
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Estrato 1: Leiomiosarcoma avanzado
Estrategia de tratamiento A: Combinación de MK3475 con CP metronómico administrada a pacientes con leiomiosarcoma avanzado. MK3475 se administrará por vía intravenosa. |
Combinación de MK3475 con Metronomic CP. Metronomic CP (ciclofosfamida) se administrará por vía oral dos veces al día (50 mg x 2) y se administrará una semana dentro o fuera del programa. MK3475 se administrará por vía intravenosa y se administrará cada 3 semanas el día 8. Un ciclo de tratamiento consta de 3 semanas. El tratamiento puede continuar hasta la progresión de la enfermedad o la suspensión del estudio.
Otros nombres:
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Experimental: Estrato 2: Sarcoma indiferenciado avanzado
Estrategia de tratamiento A: Combinación de MK3475 con CP metronómico administrado a pacientes con sarcoma indiferenciado avanzado. MK3475 se administrará por vía intravenosa. CP metronómico (Ciclofosfamida) se administrará por vía oral. |
Combinación de MK3475 con Metronomic CP. Metronomic CP (ciclofosfamida) se administrará por vía oral dos veces al día (50 mg x 2) y se administrará una semana dentro o fuera del programa. MK3475 se administrará por vía intravenosa y se administrará cada 3 semanas el día 8. Un ciclo de tratamiento consta de 3 semanas. El tratamiento puede continuar hasta la progresión de la enfermedad o la suspensión del estudio.
Otros nombres:
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Experimental: Estrato 3: Sarcoma avanzado de otro tipo
Estrategia de tratamiento A: Combinación de MK3475 con CP metronómico administrado a pacientes con sarcoma avanzado de otro tipo. MK3475 se administrará por vía intravenosa. CP metronómico (Ciclofosfamida) se administrará por vía oral. |
Combinación de MK3475 con Metronomic CP. Metronomic CP (ciclofosfamida) se administrará por vía oral dos veces al día (50 mg x 2) y se administrará una semana dentro o fuera del programa. MK3475 se administrará por vía intravenosa y se administrará cada 3 semanas el día 8. Un ciclo de tratamiento consta de 3 semanas. El tratamiento puede continuar hasta la progresión de la enfermedad o la suspensión del estudio.
Otros nombres:
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Experimental: Estrato 4: Osteosarcoma avanzado
Estrategia de tratamiento A: Combinación de MK3475 con CP metronómico administrada a pacientes con osteosarcoma avanzado. MK3475 se administrará por vía intravenosa. CP metronómico (Ciclofosfamida) se administrará por vía oral. |
Combinación de MK3475 con Metronomic CP. Metronomic CP (ciclofosfamida) se administrará por vía oral dos veces al día (50 mg x 2) y se administrará una semana dentro o fuera del programa. MK3475 se administrará por vía intravenosa y se administrará cada 3 semanas el día 8. Un ciclo de tratamiento consta de 3 semanas. El tratamiento puede continuar hasta la progresión de la enfermedad o la suspensión del estudio.
Otros nombres:
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Experimental: Estrato 5: GIST avanzado
Estrategia de tratamiento A: Combinación de MK3475 con CP metronómico administrada a pacientes con GIST avanzado. MK3475 se administrará por vía intravenosa. CP metronómico (Ciclofosfamida) se administrará por vía oral. |
Combinación de MK3475 con Metronomic CP. Metronomic CP (ciclofosfamida) se administrará por vía oral dos veces al día (50 mg x 2) y se administrará una semana dentro o fuera del programa. MK3475 se administrará por vía intravenosa y se administrará cada 3 semanas el día 8. Un ciclo de tratamiento consta de 3 semanas. El tratamiento puede continuar hasta la progresión de la enfermedad o la suspensión del estudio.
Otros nombres:
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Experimental: Estrato 6: Sarcomas de tejidos blandos avanzados con firma inmunitaria
Estrategia de tratamiento A: Combinación de MK3475 con CP metronómico administrada a pacientes con sarcomas de tejidos blandos avanzados con firma inmunitaria. MK3475 se administrará por vía intravenosa. CP metronómico (Ciclofosfamida) se administrará por vía oral. |
Combinación de MK3475 con Metronomic CP. Metronomic CP (ciclofosfamida) se administrará por vía oral dos veces al día (50 mg x 2) y se administrará una semana dentro o fuera del programa. MK3475 se administrará por vía intravenosa y se administrará cada 3 semanas el día 8. Un ciclo de tratamiento consta de 3 semanas. El tratamiento puede continuar hasta la progresión de la enfermedad o la suspensión del estudio.
Otros nombres:
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Experimental: Estrato 7: Sarcoma de tejidos blandos metastásico.
Estrategia de tratamiento B: Combinación de MK3475 con CP metronómico y G100 administrados a pacientes con sarcoma de tejidos blandos metastásico. MK3475 se administrará por vía intravenosa. CP metronómico (Ciclofosfamida) se administrará por vía oral. G100 se administrará mediante inyección intratumoral. |
Combinación de MK3475 con Metronomic CP y G100. Metronomic CP (ciclofosfamida) se administrará por vía oral dos veces al día (50 mg x 2) y se administrará una semana dentro o fuera del programa. MK3475 se administrará por vía intravenosa (200 mg) y se administrará cada 3 semanas el día 8. G100 se administrará mediante inyección intratumoral (20 µg), una inyección semanal durante un mínimo de 6 semanas y un máximo de 12 semanas. G100 comenzará una semana antes de la administración de CP (fase de impregnación). Un ciclo de tratamiento consta de 3 semanas. El tratamiento puede continuar hasta la progresión de la enfermedad o la suspensión del estudio.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Porcentaje de participantes con respuesta objetiva a los 6 meses
Periodo de tiempo: 6 meses desde el inicio del tratamiento
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La respuesta objetiva se define según RECIST v1.1 como respuesta completa (desaparición de todas las lesiones diana, con cualquier ganglio linfático patológico reducido en el eje corto a <10 mm) o respuesta parcial (disminución ≥30% en la suma de los diámetros de las lesiones diana en comparación con el valor basal). Este criterio de valoración principal forma parte de un criterio dual que abarca tanto la no progresión como la respuesta objetiva a los 6 meses (la no progresión se presenta como un resultado principal separado). La tasa de respuesta objetiva (ORR) a los 6 meses se evaluará únicamente en los siguientes estratos: Estrato 1: Leiomiosarcoma avanzado; Estrato 2: Sarcoma indiferenciado avanzado; Estrato 3: Otros sarcomas avanzados; Estrato 4: Osteosarcoma avanzado |
6 meses desde el inicio del tratamiento
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Porcentaje de participantes sin progresión a los 6 meses
Periodo de tiempo: 6 meses desde el inicio del tratamiento
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La no progresión se define como la ausencia de enfermedad progresiva según RECIST v1.1. La enfermedad progresiva se define como un aumento de al menos el 20% en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña del estudio (esto incluye la suma basal si es la más pequeña del estudio). Además del aumento relativo del 20%, la suma también debe demostrar un aumento absoluto de al menos 5 mm. (Nota: la aparición de una o más lesiones nuevas también se considera progresión). Este resultado se evaluará como un criterio de valoración principal independiente en los siguientes estratos: Estrato 5: Tumor del estroma gastrointestinal (GIST) avanzado; Estrato 6: Sarcomas de tejidos blandos avanzados con firma inmunitaria; Estrato 7: Sarcoma de tejidos blandos (STS) metastásico En los estratos 1 a 4, la no progresión se considera parte del criterio de valoración principal dual junto con la respuesta objetiva a los 6 meses. |
6 meses desde el inicio del tratamiento
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Porcentaje de pacientes que permanecen vivos con la mejor respuesta global según los criterios RECIST v1.1.
Periodo de tiempo: 6 meses desde el inicio del tratamiento
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La mejor respuesta global se define como la mejor respuesta a lo largo de todos los puntos temporales (RECIST v1.1). La mejor respuesta global se determina una vez que se conocen todos los datos del participante. A cada paciente se le ha asignado una de las siguientes categorías (RECIST 1.1): respuesta completa (desaparición de todas las lesiones diana); respuesta parcial (disminución >=30% en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma basal de diámetros); progresión (aumento del 20% en la suma de los diámetros de las lesiones diana (tomando como referencia la suma más pequeña del estudio) y enfermedad estable (ni RC, RP ni progresión). |
6 meses desde el inicio del tratamiento
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Mediana de Supervivencia Libre de Progresión
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento, y durante el tratamiento hasta la progresión o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, durante un máximo de 12 meses.
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La supervivencia libre de progresión (SLP) se define como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la primera aparición de progresión de la enfermedad o muerte (por cualquier causa), lo que ocurra primero. La enfermedad progresiva se define como un aumento de al menos el 20% en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña del estudio (esto incluye la suma basal si es la más pequeña del estudio). Además del aumento relativo del 20%, la suma también debe demostrar un aumento absoluto de al menos 5 mm. (Nota: la aparición de una o más lesiones nuevas también se considera progresión). Los pacientes vivos y libres de progresión fueron censurados en la fecha del último seguimiento, muerte o último contacto con el paciente. La progresión se evalúa según RECIST v1.1. La supervivencia libre de progresión se estima en función del tiempo mediante el método de Kaplan-Meier. |
Desde el inicio del tratamiento, y durante el tratamiento hasta la progresión o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, durante un máximo de 12 meses.
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Mediana de Supervivencia Global
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento, y durante el tratamiento hasta la muerte por cualquier causa durante un máximo de 30 meses
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Supervivencia global (OS) definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte (por cualquier causa).
Los pacientes vivos fueron censurados en la fecha del último seguimiento o del último contacto con el paciente.
La supervivencia global se estimó como una función del tiempo utilizando el método de Kaplan-Meier.
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Desde el inicio del tratamiento, y durante el tratamiento hasta la muerte por cualquier causa durante un máximo de 30 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Silla de estudio: Antoine ITALIANO, MD, PhD, Institut Bergonie
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Hattinger CM, Patrizio MP, Magagnoli F, Luppi S, Serra M. An update on emerging drugs in osteosarcoma: towards tailored therapies? Expert Opin Emerg Drugs. 2019 Sep;24(3):153-171. doi: 10.1080/14728214.2019.1654455. Epub 2019 Aug 14.
- Le Cesne A, Marec-Berard P, Blay JY, Gaspar N, Bertucci F, Penel N, Bompas E, Cousin S, Toulmonde M, Bessede A, Fridman WH, Sautes-Fridman C, Kind M, Le Loarer F, Pulido M, Italiano A. Programmed cell death 1 (PD-1) targeting in patients with advanced osteosarcomas: results from the PEMBROSARC study. Eur J Cancer. 2019 Sep;119:151-157. doi: 10.1016/j.ejca.2019.07.018. Epub 2019 Aug 21.
- Toulmonde M, Penel N, Adam J, Chevreau C, Blay JY, Le Cesne A, Bompas E, Piperno-Neumann S, Cousin S, Grellety T, Ryckewaert T, Bessede A, Ghiringhelli F, Pulido M, Italiano A. Use of PD-1 Targeting, Macrophage Infiltration, and IDO Pathway Activation in Sarcomas: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Jan 1;4(1):93-97. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.1617.
- Italiano A, Bessede A, Pulido M, Bompas E, Piperno-Neumann S, Chevreau C, Penel N, Bertucci F, Toulmonde M, Bellera C, Guegan JP, Rey C, Sautes-Fridman C, Bougouin A, Cantarel C, Kind M, Spalato M, Dadone-Montaudie B, Le Loarer F, Blay JY, Fridman WH. Pembrolizumab in soft-tissue sarcomas with tertiary lymphoid structures: a phase 2 PEMBROSARC trial cohort. Nat Med. 2022 Jun;28(6):1199-1206. doi: 10.1038/s41591-022-01821-3. Epub 2022 May 26.
- Spalato-Ceruso M, Bouteiller F, Guegan JP, Toulmonde M, Bessede A, Kind M, Cousin S, Buy X, Palussiere J, Le Loarer F, Dadone-Montaudie B, Pulido M, Italiano A. Pembrolizumab combined with low-dose cyclophosphamide and intra-tumoral injection of the toll-like receptor 4 agonist G100 in patients with advanced pretreated soft tissue sarcoma: results from the PEMBROSARC basket study. J Hematol Oncol. 2022 Oct 27;15(1):157. doi: 10.1186/s13045-022-01377-2.
- Sun CM, Toulmonde M, Spalato-Ceruso M, Peyraud F, Bessede A, Kind M, Cousin S, Buy X, Palussiere J, Bougouin A, Sautes-Fridman C, Fridman HW, Pulido M, Italiano A. Impact of metronomic trabectedin combined with low-dose cyclophosphamide on sarcoma microenvironment and correlation with clinical outcome: results from the TARMIC study. Mol Cancer. 2024 Feb 19;23(1):37. doi: 10.1186/s12943-024-01942-y.
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias De Tejidos Conectivos Y Blandos
- Neoplasias De Tejido Óseo
- Neoplasias Del Tejido Conectivo
- Neoplasias De Tejido Muscular
- Sarcoma
- Leiomiosarcoma
- Osteosarcoma
- Químicos orgánicos
- Hidrocarburos
- Mostaza de fosforamida
- Compuestos de mostaza de nitrógeno
- Compuestos de mostaza
- Hidrocarburos, halogenados
- Fosforamidas
- Compuestos organofosforados
- Ciclofosfamida
- pembrolizumab
- Agonista TLR4 G100
Otros números de identificación del estudio
- IB 2014-04
- 2014-004568-39 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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