Combinazione di MK3475 e ciclofosfamide metronomica in pazienti con sarcomi avanzati: studio multicentrico di fase II (PEMBROSARC)

Criterio di inclusione:

1. Istologia: leiomiosarcoma, o UPS, o altro sarcoma, o GIST o osteosarcoma, o sarcoma dei tessuti molli con presenza di strutture linfoidi terziarie (strato 6) confermate istologicamente dalla revisione centrale.
2. Malattia avanzata non resecabile/metastatica per gli strati da 1 a 6. Per lo strato 7: malattia localmente avanzata o metastatica con almeno una lesione iniettabile.
3. Progressione documentata secondo i criteri RECIST. La progressione sull'ultima linea di trattamento deve essere confermata dalla revisione centrale con due valutazioni radiologiche identiche ottenute a meno di 6 mesi di intervallo entro i 12 mesi prima dell'inclusione.
4. Per lo strato 5, progressione della malattia documentata secondo i criteri RECIST dopo la prima linea imatinib e la seconda linea sunitinib.
5. Hanno fornito tessuto di una lesione tumorale da un campione di tessuto d'archivio ottenuto su metastasi o su malattia localmente avanzata, o biopsia core o escissionale appena ottenuta. Per gli strati 6 e 7, tessuto < 3 mesi e senza trattamento successivo da o da una biopsia appena ottenuta.
6. Per gli strati 1, 2, 3 e 6: non più di quattro linee precedenti di terapia sistemica per la malattia metastatica e non più di 2 linee precedenti per lo strato 7.
7. Età ≥ 18 anni.
8. Performance status ECOG ≤ 1.
9. Malattia misurabile secondo RECIST v1.1 al di fuori di qualsiasi campo precedentemente irradiato. Almeno una sede della malattia deve essere unidimensionalmente ≥ 10 mm.
10. Aspettativa di vita > 3 mesi (ad eccezione dello strato 7 > 6 mesi).
11. ≥ 1 precedente linea (e) di chemioterapia nell'impostazione palliativa per gli strati da 1 a 5. Per gli altri strati, il partecipante deve avere una malattia avanzata e non deve essere un candidato per un altro regime terapeutico approvato noto per fornire un beneficio clinico significativo in base al giudizio dello sperimentatore.
12. Nessuna malattia sintomatica del sistema nervoso centrale.
13. Nessun uso cronico di glucocorticoidi.

14. Adeguata funzionalità ematologica, renale, metabolica ed epatica:

    1. Emoglobina ≥ 9 g/dl (i pazienti possono aver ricevuto una precedente trasfusione di globuli rossi); ANC ≥ 1,5 x 109/l e conta piastrinica ≥ 100 x 109/l. Per lo strato 7: conta dei linfociti ≥ 0,5,109 /l
    2. ALT e AST ≤ 2,5 x limite superiore di normalità (ULN) (≤ 5 in caso di metastasi epatiche)
    3. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN O Bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale ≥ 1,5 x ULN
    4. Albumina ≥ 25 g/l
    5. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN O CrCl ≥ 60 ml/min per soggetti con livelli di creatinina ≥ 1,5 x ULN,
    6. Creatina fosfochinasi ≤ 2,5 x ULN
    7. INR ≤ 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
    8. aPTT ≤ 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
15. Nessuna malattia maligna precedente o concomitante diagnosticata o trattata negli ultimi 2 anni ad eccezione di carcinoma in situ della cervice, carcinoma a cellule della pelle basale o squamoso adeguatamente trattato o carcinoma a cellule della vescica transizionale in situ.
16. Almeno tre settimane dall'ultima chemioterapia, immunoterapia o qualsiasi altro trattamento farmacologico e/o radioterapia.
17. Recupero al grado ≤ 1 da qualsiasi evento avverso del trattamento precedente (esclusa alopecia di qualsiasi grado e neuropatia periferica non dolorosa di grado ≤ 2 (NCI-CTCAE, v 4.0).
18. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Sia le donne che gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico per tutto il periodo di trattamento e per quattro mesi dopo l'interruzione del trattamento. I metodi accettabili per la contraccezione includono il dispositivo intrauterino, il contraccettivo orale, l'impianto sottocutaneo e la doppia barriera. I soggetti in età fertile sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per ≥ 1 anno.
19. - Consensi informati scritti volontari firmati e datati prima di qualsiasi specifica procedura di studio.
20. Pazienti con una previdenza sociale francese in conformità con la legge relativa alla ricerca biomedica (articolo 1121-11 del codice di sanità pubblica francese).

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con MK3475 o CP o G100.
2. Ha ricevuto una precedente terapia con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla co-cellula T -stimolazione o percorsi checkpoint).
3. Evidenza di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o leptomeningee progressive o sintomatiche.
4. Uomini o donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace come descritto in precedenza; donne in gravidanza o che allattano.
5. Partecipazione a uno studio che prevede un intervento medico o terapeutico negli ultimi 30 giorni.
6. Precedente iscrizione al presente studio.
7. Paziente impossibilitato a seguire e rispettare le procedure dello studio a causa di motivi geografici, familiari, sociali o psicologici.
8. Ipersensibilità nota a qualsiasi farmaco coinvolto nello studio o ai suoi componenti della formulazione.
9. Ha una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. I soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta sarebbero un'eccezione a questa regola. I soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio. I soggetti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale o sindrome di Sjorgen non saranno esclusi dallo studio.
10. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
11. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzativa o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
12. Ha conosciuto l'epatite attiva B o l'epatite C.
13. Ha una storia nota di HIV (anticorpi HIV1/2).
14. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.

15. Per gli strati da 6 a 7:

    • pazienti in terapia anticoagulante orale
    • nota ostruzione delle vie urinarie
    • precedente trapianto allogenico di midollo osseo
    • ha un'infezione attiva che richiede un trattamento sistemico entro 14 giorni prima dello studio