이전 EGFR 티로신 키나제 억제제로 진행된 EGFR 돌연변이 IV기 또는 재발성 비소세포폐암 환자 치료에서 오시머티닙 및 네시투무맙

포함 기준:

• IV기 또는 조직학적으로 확인된 재발성/전이성 비소세포폐암(NSCLC) 환자
• NSCLC는 다음 EGFR 활성화 돌연변이 중 적어도 하나를 보유해야 합니다: Exon 21 L858R, Exon 19 결실, Exon 18 G719X, Exon 21 L861Q 또는 EGFR Exon 20 삽입 확장 코호트 D의 경우 NSCLC는 임상의가 수행한 EGFR Exon 20 삽입을 보유해야 합니다. 실험실 개선법(CLIA) 인증 시험
• 용량 증량 코호트 - 적어도 하나의 이전 EGFR-TKI에 대한 진행성 질환(용량 증량을 허용하는 AZD9291을 포함하는 3세대 EGFR-TKI를 사용한 이전 치료)
• 용량 확장 코호트 A의 경우: 환자는 1) 마지막 이전 전신 치료로서 엘로티닙, 제피티닙 또는 아파티닙에 대한 질병의 진행이 있어야 하고, 2) 엘로티닙, 제피티닙 또는 아파티닙에 대한 진행 후 종양 생검을 받아야 하며 EGFR-T790M 음성이어야 합니다. 치료 전 중앙 검사(EGFR-T790M 상태를 알 수 없는 경우 환자는 임상시험 및 생검에 동의할 수 있으며 EGFR T790M에 대한 검사는 임상시험을 위한 초기 생검의 일부로 수행됨) 및 3) 3세대 EGFR- TKI(로실레티닙, EGFR 억제제 HM61713[HM61713] 및 AZD9291) 및 EGFR 단클론 항체
• 용량 확장 코호트 B의 경우(2018년 8월 30일자로 누적 종료): 환자는 1) AZD9291, rociletinib, HM61713과 같은 3세대 EGFR-TKI에서 질병의 진행이 있어야 하고, 2) EGFR 단일클론에 대한 치료 경험이 없어야 합니다. 항체, 및 3) 치료 전 중앙 시험에 의해 확인된 EGFR-T790M(EGFR-T790M 음성)의 소실을 나타내는 마지막 EGFR-TKI에서 진행 후 종양 생검이 있음(EGFR-T790M 상태가 알려지지 않은 경우, 환자는 동의할 수 있음) 시험 및 생검을 위해 EGFR T790M에 대한 테스트는 시험을 위한 초기 생검의 일부로 수행됨)
• 용량 확장 코호트 C의 경우: 환자는 1) AZD9291, 로실레티닙, HM61713과 같은 3세대 EGFR-TKI에서 질병의 진행이 있어야 하고, 2) EGFR 단클론 항체에 대한 치료 경험이 없어야 하며, 3) 진행 후 종양 생검을 받아야 합니다. 치료 전 중앙 검사를 통한 생검 확인과 함께 3세대 EGFR-TKI에서 진행 후 EGFR-T790M의 보존을 나타내는 마지막 EGFR-TKI(EGFR-T790M 상태를 알 수 없는 경우 환자는 임상시험 및 생검 및 EGFR T790M의 경우 시험을 위한 초기 생검의 일부로 수행됨)
• 용량 확장 코호트 D의 경우: 환자는 1) CLIA 인증 검사에 의한 EGFR 엑손 20 삽입이 있는 종양, 2) 백금 기반 화학요법 중 또는 이후에 진행성 질환이 있고, 3) 3세대 및 EGFR- 이상에 대한 치료 경험이 없어야 합니다. TKI(즉, 오시머티닙, 포지오티닙, TAK-778) 및 EGFR 단클론 항체; 1세대 또는 2세대 EGFR-TKI(예: erlotinib, gefitinib, afatinib)를 투여받은 환자는 치료에 대한 반응을 달성하지 못했거나 EGFR-TKI 치료 기간이 6개월 이상인 경우 자격이 있습니다.
• 용량 확장 코호트 E의 경우: 환자는 전이성 NSCLC에 대한 1차 EGFR-TKI 치료로서 AZD9291에서 진행성 질환이 있어야 합니다. 환자는 또한 EGFR-단클론 항체에 대한 치료 경험이 없어야 합니다.
• 이전 EGFR-TKI에서 질병이 진행된 후 수행된 생검에서 얻은 적절한 보관 조직 또는 새로운 종양 생검에 동의할 의향이 있는 조직; (코호트 A, B, C의 경우 필수; 용량 증량 및 코호트 D 및 코호트 E의 경우 선택 사항)
• 환자는 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1에 따라 측정 가능한 질병을 가지고 있어야 하며, 컴퓨터 단층촬영(CT) 영상으로 최소 한 차원 >= 10 mm(>= 1 cm)에서 정확하게 측정할 수 있는 최소 하나의 병변으로 정의됩니다. 또는 등록 전 42일 이내의 자기공명영상(MRI); 결합된 양전자 방출 단층 촬영(PET)/CT의 CT는 진단용인 경우에만 사용할 수 있습니다. 실험실 매개변수는 질병의 유일한 증거로 허용되지 않습니다.
• 이전 치료의 수는 얼마든지 허용됩니다.
• 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 =< 1
• 환자는 정제를 삼킬 수 있어야 합니다.
• 3개월 이상의 기대 수명
• 절대 호중구 수 >= 1,500/mcL
• 혈소판 >= 100,000/mcL
• 총 빌리루빈 = < 1.5 x 정상 상한(ULN)(길버트 증후군 환자는 혈청 빌리루빈 > 1.5 ULN을 가질 수 있음)
• Aspartate aminotransferase(AST)(serum glutamic-oxaloacetic transaminase[SGOT])/alanine aminotransferase(ALT)(serum glutamate pyruvate transaminase[SGPT]) =< 3.0 x 제도적 정상 상한
• 크레아티닌 =< 1.5 x ULN 또는
• 크레아티닌 청소율 >= 50mL/분

• 발달중인 인간 태아에 대한 AZD9291 및 necitumumab의 효과는 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로 가임 여성과 남성은 연구 시작 전, 연구 참여 기간 동안, 그리고 여성의 경우 3개월, 남성의 경우 6개월 동안 아래 나열된 방법 중 하나를 사용하여 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. AZD9291 및/또는 네시투무맙의 마지막 투여 날짜:

  • 성교의 완전한 금욕(연구 약물 투여 전 최소 1회 완전한 월경 주기);
  • 정관 수술을 받은 남성 피험자 또는 여성 피험자의 정관 수술 파트너
  • 연구 약물 투여 전 호르몬 피임제(경구, 비경구, 경피 또는 질 링); 피험자가 현재 호르몬 피임제를 사용하고 있는 경우, 그녀는 또한 이 연구 동안 및 연구 완료 후 3개월 동안 장벽 방법을 사용해야 합니다.
  • 자궁 내 장치(IUD);
  • 이중 차단 방법: 남성용 콘돔과 질격막 또는 살정제가 함유된 질 캡(피임 스폰지, 젤리 또는 크림)
  • 또한, 위의 모든 방법(금욕 제외)의 경우 파트너가 임신 중이거나 임신 가능성이 있는 남성 피험자(정관 절제술을 받은 사람 포함)는 연구 기간 동안 및 치료 완료 후 6개월 동안 콘돔을 사용해야 합니다.
• 가임 여성은 치료 시작 전 7일 이내에 소변 임신 검사에서 음성이어야 합니다. 여성은 외과적으로 불임(양측 난소절제술 또는 자궁절제술) 및/또는 폐경 후(최소 12개월 동안 무월경)인 경우 가임 가능성이 없는 것으로 간주됩니다. 본 연구에 참여하는 동안 여성이 임신하거나 임신이 의심되는 경우 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다.

• 치료되지 않은 뇌 전이 환자는 환자가 임상적으로 무증상이고 안정적인 경우 허용됩니다. 이전에 증상성 뇌 전이 병력이 있는 환자는 다음과 같은 자격이 있습니다.

  • 뇌 전이가 치료되었습니다
  • 환자는 등록 시 뇌 전이로부터 무증상임
  • 뇌 전이 관리를 위해 처방된 코르티코스테로이드는 등록 최소 7일 전에 중단되었습니다.
  • 사전 등록 영상에서 뇌 전이가 안정적임
• 환자는 연구 약물을 받기 전 마지막 화학 요법 >= 3주 또는 방사선 요법 >= 2주를 완료해야 합니다.
• 환자는 이전 치료에 기인한 부작용으로부터 =< 1등급으로 회복되어야 하며, 탈모증 및 감각 신경병증은 제외 =< 2등급
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력

제외 기준:

• 프로토콜 치료 시작 후 21일 이내 대수술
• 환자는 연구 등록 최소 7일 전에 이전 EGFR-TKI를 중단해야 합니다. 예외적으로 코호트 B, C 및 E에 대한 AZD9291 환자는 AZD9291을 계속할 수 있으며 등록 전에 중단할 필요가 없습니다.
• 다른 조사 대상자를 받고 있는 환자 환자는 연구 환경에서 오시머티닙을 시작하기 전에 최소 5 반감기 또는 3개월 중 더 긴 기간 동안 다른 모든 연구 약물을 중단해야 합니다.
• 간질성 폐질환, 약물 유발성 간질성 폐질환, 스테로이드 치료가 필요한 방사선 폐렴 또는 임상적으로 활동성 간질성 폐질환의 과거 병력
• CYP3A4의 강력한 유도제로 알려진 약물 또는 약초 ​​보조제를 현재 받고 있는(또는 연구 치료의 첫 번째 용량을 받기 전에 사용을 중단할 수 없는) 환자(최소한 3주 전에); 모든 환자는 CYP3A4의 알려진 유도 효과가 있는 모든 약물, 약초 보조제 및/또는 식품 섭취의 병용을 피하도록 노력해야 합니다.
• 국소 편평 세포 또는 기저 세포 피부암을 제외하고 연구 기간 동안 재발 위험이 높은 NSCLC 이외의 활동성 악성 종양 또는 이전에 근치적으로 치료받은 악성 종양이 있는 환자
• 진행 중이거나 활성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥, 흡수 장애 증후군 또는 염증성 장 질환과 같은 AZD9291의 흡수를 제한하는 위장 질환 또는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병 연구 요구 사항 준수 제한
• 평균 휴지기 보정 QT 간격(Fridericia의 공식을 사용한 QTc[QTcF]) > 470msec
• 휴식 심전도(ECG)의 리듬, 전도 또는 형태의 임상적으로 중요한 이상(예: 완전한 좌각 차단, 3도 심장 차단, 2도 심장 차단)
• 심부전, 저칼륨혈증, 선천성 긴 QT 증후군, 긴 QT 증후군의 가족력 또는 직계 가족의 40세 미만 원인 불명의 돌연사와 같은 QTc 연장 또는 부정맥 사건의 위험을 증가시키는 모든 요인 또는 알려진 병용 약물 QT 간격을 연장하고 torsades de pointes를 유발합니다.
• 심초음파 또는 다중 게이트 획득(MUGA)에서 좌심실 박출률 < 50%
• 발달중인 인간 태아에 대한 AZD9291 및 necitumumab의 효과는 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유와 EGFR 억제제가 기형을 유발하는 것으로 알려져 있기 때문에 임산부는 이 연구에서 제외됩니다. 어머니가 AZD9291 및 네시투무맙으로 치료받는 경우 어머니 AZD9291 및 네시투무맙 모유수유에 이차적인 이차적 수유 영아의 이상반응에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있기 때문에; 이러한 잠재적 위험은 본 연구에 사용된 다른 제제에도 적용될 수 있습니다.
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 환자는 AZD9291과의 약동학적 상호작용 가능성 때문에 부적격입니다.