Ozymertynib i necytumumab w leczeniu pacjentów z mutacją EGFR w stadium IV lub nawracającym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których wystąpiła progresja podczas wcześniejszego stosowania inhibitora kinazy tyrozynowej EGFR

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) w stadium IV lub nawrotowym/z przerzutami potwierdzonym histologicznie
• NSCLC musi zawierać co najmniej jedną z następujących mutacji aktywujących EGFR: ekson 21 L858R, delecja eksonu 19, ekson 18 G719X, ekson 21 L861Q lub dla kohorty ekspansji D insercji eksonu 20 EGFR, NSCLC musi zawierać insercję eksonu 20 EGFR wykonaną przez Test certyfikowany zgodnie z ustawą o doskonaleniu laboratoriów (CLIA).
• Dla kohorty ze zwiększaniem dawki – postępująca choroba po co najmniej jednym wcześniejszym EGFR-TKI (poprzednie leczenie EGFR-TKI 3. generacji, w tym AZD9291 pozwoliło na zwiększenie dawki)
• Dla kohorty A, której rozszerzono dawkę: pacjent musi 1) mieć progresję choroby podczas leczenia erlotynibem, gefitynibem lub afatynibem, tak jak w przypadku ostatniego wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego, 2) mieć wykonaną biopsję guza po progresji podczas leczenia erlotynibem, gefitynibem lub afatynibem, która musi być EGFR-T790M ujemna potwierdzona przez centralne badanie przed leczeniem (jeśli status EGFR-T790M jest nieznany, pacjenci mogą wyrazić zgodę na badanie i biopsję, a badanie na obecność EGFR T790M zostanie wykonane jako część wstępnej biopsji do badania) oraz 3) nieleczyć EGFR-3 generacji TKI (rociletynib, inhibitor EGFR HM61713 [HM61713] i AZD9291) i przeciwciała monoklonalne EGFR
• Dla kohorty B z rozszerzeniem dawki (zamknięte na 30.08.2018): pacjent musi 1) mieć progresję choroby na EGFR-TKI 3. przeciwciał i 3) wykonać biopsję guza po progresji po ostatnim EGFR-TKI, która wskazuje na utratę EGFR-T790M (EGFR-T790M ujemny) potwierdzoną centralnym badaniem przed leczeniem (jeśli status EGFR-T790M jest nieznany, pacjenci mogą wyrazić zgodę do badania i do biopsji, a badanie w kierunku EGFR T790M zostanie przeprowadzone jako część wstępnej biopsji do badania)
• W przypadku kohorty C z rozszerzeniem dawki: pacjent musi 1) mieć progresję choroby przy badaniu EGFR-TKI trzeciej generacji, takim jak AZD9291, rokiletynib, HM61713, 2) nie być wcześniej leczonym przeciwciałem monoklonalnym EGFR, 3) mieć wykonaną biopsję guza po wystąpieniu progresji na ostatnim EGFR-TKI, który wskazuje na zachowanie EGFR-T790M po progresji na EGFR-TKI 3. dla EGFR T790M zostanie przeprowadzona jako część wstępnej biopsji do badania)
• Dla kohorty D z rozszerzeniem dawki: pacjent musi 1) mieć nowotwór z insercją eksonu 20 EGFR w teście certyfikowanym przez CLIA i 2) mieć progresję choroby w trakcie lub po chemioterapii opartej na platynie oraz 3) nie być wcześniej leczony do 3. generacji i dalej niż EGFR- przeciwciało monoklonalne TKI (tj. ozymertynib, poziotynib, TAK-778) i EGFR; pacjent, który otrzymał EGFR-TKI 1. lub 2. generacji (taki jak erlotynib, gefitynib, afatynib) kwalifikuje się pod warunkiem, że nie uzyskał odpowiedzi na leczenie lub nie był leczony EGFR-TKI przez 6 miesięcy lub dłużej
• Dla kohorty E z rozszerzeniem dawki: pacjent musi mieć postępującą chorobę na AZD9291 jako leczeniu pierwszego rzutu EGFR-TKI dla przerzutowego NSCLC; pacjenci muszą również nie być wcześniej leczeni przeciwciałem monoklonalnym EGFR
• Odpowiednia archiwalna tkanka z biopsji wykonanej po progresji choroby na poprzedniej EGFR-TKI lub zgoda na świeżą biopsję guza; (obowiązkowe dla kohort A, B, C; opcjonalne dla zwiększania dawki oraz dla kohort D i kohort E)
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze >= 10 mm (>= 1 cm) za pomocą obrazowania tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) w ciągu 42 dni przed rejestracją; tomografia komputerowa z połączonej pozytonowej tomografii emisyjnej (PET)/CT może być wykorzystana tylko wtedy, gdy ma charakter diagnostyczny; parametry laboratoryjne są niedopuszczalne jako jedyny dowód choroby
• Dozwolona jest dowolna liczba wcześniejszych terapii
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Pacjenci muszą mieć możliwość połykania tabletek
• Oczekiwana długość życia większa niż 3 miesiące
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (pacjenci z zespołem Gilberta mogą mieć stężenie bilirubiny w surowicy > 1,5 GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa [SGOT] w surowicy)/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 3,0 x górna granica normy w placówce
• Kreatynina =< 1,5 x GGN LUB
• Klirens kreatyniny >= 50 ml/min

• Wpływ AZD9291 i necytumumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany; z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przy użyciu jednej z metod wymienionych poniżej przed przystąpieniem do badania, na czas trwania udziału w badaniu oraz przez 3 miesiące dla kobiet i 6 miesięcy dla mężczyzn po data ostatniej dawki AZD9291 i/lub necytumumabu:

  • Całkowita abstynencja od stosunków płciowych (minimum jeden pełny cykl menstruacyjny przed podaniem badanego leku);
  • Mężczyzna po wazektomii lub partner kobiety po wazektomii
  • Hormonalne środki antykoncepcyjne (doustne, pozajelitowe, przezskórne lub dopochwowe) przed podaniem badanego leku; jeśli pacjentka aktualnie stosuje antykoncepcję hormonalną, powinna również stosować metodę mechaniczną w trakcie tego badania i przez 3 miesiące po zakończeniu badania;
  • Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD);
  • Metoda podwójnej bariery: prezerwatywa męska plus diafragma lub kapturek dopochwowy ze środkiem plemnikobójczym (gąbka antykoncepcyjna, żelki lub kremy)
  • Dodatkowo, w przypadku wszystkich powyższych metod (z wyjątkiem abstynencji), uczestnicy płci męskiej (w tym ci, którzy przeszli wazektomię), których partnerki są w ciąży lub mogą być w ciąży, muszą używać prezerwatyw w czasie trwania badania i przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia; kobiety zostaną uznane za niemające zdolności do zajścia w ciążę, jeśli są chirurgicznie bezpłodne (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia) i/lub po menopauzie (brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy); jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego

• Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu są dopuszczani pod warunkiem, że pacjent jest klinicznie bezobjawowy i stabilny; kwalifikują się pacjenci z objawowymi przerzutami do mózgu w wywiadzie, pod warunkiem że:

  • Przerzuty do mózgu zostały wyleczone
  • Pacjent jest bezobjawowy z powodu przerzutów do mózgu w momencie włączenia
  • Kortykosteroidy przepisywane w leczeniu przerzutów do mózgu zostały odstawione co najmniej 7 dni przed rejestracją
  • Przerzuty do mózgu są stabilne w obrazowaniu przedrejestracyjnym
• Pacjenci muszą ukończyć ostatnią chemioterapię >= 3 tygodnie lub radioterapię >= 2 tygodnie przed otrzymaniem badanych leków
• Pacjenci musieli ustąpić po zdarzeniach niepożądanych związanych z poprzednim leczeniem do =< stopnia 1, z wyjątkiem łysienia i neuropatii czuciowej =< stopnia 2
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Duża operacja w ciągu 21 dni od rozpoczęcia leczenia protokołowego
• Pacjenci muszą przerwać poprzednią terapię EGFR-TKI co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania, z wyjątkiem pacjentów otrzymujących AZD9291 w kohortach B, C i E, którzy mogą kontynuować AZD9291 i nie muszą przerywać leczenia przed włączeniem
• Pacjenci, którzy otrzymują jakiekolwiek inne środki badawcze; pacjenci muszą odstawić jakiekolwiek inne badane leki na co najmniej 5 okresów półtrwania lub 3 miesiące, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed rozpoczęciem leczenia ozymertynibem w warunkach badawczych
• Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami, popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc
• Pacjenci obecnie otrzymujący (lub niezdolni do zaprzestania stosowania przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku) leki lub suplementy ziołowe, o których wiadomo, że są silnymi induktorami CYP3A4 (co najmniej 3 tygodnie wcześniej); wszyscy pacjenci muszą starać się unikać jednoczesnego stosowania jakichkolwiek leków, suplementów ziołowych i/lub spożywania pokarmów o znanym działaniu indukującym CYP3A4
• Pacjenci z czynnymi nowotworami złośliwymi innymi niż NDRP lub nowotworem złośliwym leczonym wcześniej leczonym z dużym ryzykiem nawrotu w okresie badania, z wyjątkiem zlokalizowanego raka płaskonabłonkowego lub podstawnokomórkowego skóry
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, arytmia serca, choroba przewodu pokarmowego ograniczająca wchłanianie AZD9291, taka jak zespół złego wchłaniania lub choroba zapalna jelit lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczyć zgodność z wymaganiami dotyczącymi studiów
• Średni skorygowany spoczynkowy odstęp QT (QTc na podstawie wzoru Fridericii [QTcF]) > 470 ms
• Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego elektrokardiografii (EKG) (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia)
• Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. wydłużyć odstęp QT i wywołać torsades de pointes
• Frakcja wyrzutowa lewej komory < 50% w badaniu echokardiograficznym lub akwizycji wielobramkowej (MUGA)
• Wpływ AZD9291 i necytumumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany; z tego powodu i ponieważ wiadomo, że inhibitory EGFR są teratogenne, kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki AZD9291 i necytumumabem należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona AZD9291 i necytumumabem; te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z AZD9291