Osimertinib a necitumumab v léčbě pacientů s EGFR-mutantním stadiem IV nebo recidivujícím nemalobuněčným karcinomem plic, u kterých došlo k progresi předchozího inhibitoru EGFR tyrosinkinázy

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti se stádiem IV nebo rekurentním/metastatickým histologicky potvrzeným nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC)
• NSCLC musí obsahovat alespoň jednu z následujících aktivačních mutací EGFR: exon 21 L858R, delece exonu 19, exon 18 G719X, exon 21 L861Q nebo pro inzerci EGFR exon 20 expanzní kohorta D, NSCLC musí obsahovat inzerci EGFR prováděnou klinickým exonem 20 Certifikovaný test Laboratory Improvement Act (CLIA).
• Pro kohortu s eskalací dávky – progresivní onemocnění na alespoň jednom předchozím EGFR-TKI (předchozí léčba EGFR-TKI 3. generace včetně AZD9291 povolena pro eskalaci dávky)
• Pro kohortu A s expanzí dávky: pacient musí 1) mít progresi onemocnění na erlotinibu, gefitinibu nebo afatinibu jako poslední předchozí systémová léčba, 2) mít biopsii nádoru po progresi na erlotinibu, gefitinibu nebo afatinibu, která musí být EGFR-T790M negativní potvrzena centrální testování před léčbou (pokud není stav EGFR-T790M znám, pacienti mohou souhlasit se studiem a biopsie a testování na EGFR T790M bude provedeno jako součást úvodní biopsie pro zkoušku) a 3) být bez léčby EGFR- 3. generace TKI (rociletinib, inhibitor EGFR HM61713 [HM61713] a AZD9291) a monoklonální protilátky EGFR
• Pro kohortu B s expanzí dávky (uzavřeno načítání k 30. 8. 18): pacient musí 1) mít progresi onemocnění na EGFR-TKI 3. generace, jako je AZD9291, rociletinib, HM61713, 2) být bez léčby monoklonálním EGFR protilátky a 3) mít biopsii nádoru odebranou po progresi při posledním EGFR-TKI, která indikuje ztrátu EGFR-T790M (EGFR-T790M negativní) potvrzenou centrálním testováním před léčbou (pokud není stav EGFR-T790M znám, pacienti mohou souhlasit pro zkoušku a pro biopsii a testování na EGFR T790M bude provedeno jako součást počáteční biopsie pro zkoušku)
• Pro kohortu C s expanzí dávky: pacient musí 1) mít progresi onemocnění na EGFR-TKI 3. generace, jako je AZD9291, rociletinib, HM61713, 2) být bez léčby monoklonální protilátkou EGFR, 3) mít po progresi odebranou biopsii nádoru na posledním EGFR-TKI, který indikuje zachování postprogrese EGFR-T790M na EGFR-TKI 3. generace s bioptickým potvrzením centrálním testováním před léčbou (pokud stav EGFR-T790M není znám, pacienti mohou souhlasit se studiem a biopsií a testováním pro EGFR T790M bude provedena jako součást počáteční biopsie pro zkoušku)
• Pro kohortu D s expanzí dávky: pacient musí 1) s nádorem, který obsahuje inzerci exonu 20 EGFR certifikovaným testem CLIA, a 2) mít progresivní onemocnění po chemoterapii na bázi platiny nebo po ní a 3) být bez léčby 3. generace a po EGFR- TKI (tj. osimertinib, poziotinib, TAK-778) a EGFR monoklonální protilátka; pacienti, kteří dostali EGFR-TKI 1. nebo 2. generace (jako je erlotinib, gefitinib, afatinib), jsou způsobilí za předpokladu, že nedosáhli odpovědi na léčbu nebo jejich léčba EGFR-TKI netrvala 6 měsíců nebo déle
• Pro kohortu E s expanzí dávky: pacient musí mít progresivní onemocnění na AZD9291 jako léčbě první linie EGFR-TKI pro metastatický NSCLC; pacienti také musí být léčeni naivní EGFR-monoklonální protilátkou
• Adekvátní archivní tkáň z biopsie provedené po progresi onemocnění na předchozí EGFR-TKI nebo ochotná souhlasit s novou biopsií nádoru; (povinné pro kohorty A, B, C; volitelné pro eskalaci dávky a kohortu D a E)
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1, definované jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru >= 10 mm (>= 1 cm) zobrazením počítačovou tomografií (CT). nebo zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) do 42 dnů před registrací; CT z kombinované pozitronové emisní tomografie (PET)/CT lze použít pouze v případě, že je diagnostické; laboratorní parametry nejsou přijatelné jako jediný důkaz onemocnění
• Je povolen libovolný počet předchozích terapií
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Pacienti musí mít možnost tablety polykat
• Očekávaná délka života větší 3 měsíce
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normy (ULN) (pacienti s Gilbertovým syndromem mohou mít sérový bilirubin > 1,5 ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3,0 x institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin =< 1,5 x ULN NEBO
• Clearance kreatininu >= 50 ml/min

• Účinky AZD9291 a necitumumab na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži před vstupem do studie souhlasit s používáním přiměřené antikoncepce za použití jedné z níže uvedených metod po dobu účasti ve studii a po dobu 3 měsíců pro ženy a 6 měsíců pro muže po ukončení studia. datum poslední dávky AZD9291 a/nebo necitumumabu:

  • Úplná abstinence od pohlavního styku (minimálně jeden úplný menstruační cyklus před podáním studovaného léku);
  • Mužský subjekt po vasektomii nebo partner žen po vasektomii
  • Hormonální antikoncepce (orální, parenterální, transdermální nebo vaginální kroužek) před podáním studovaného léčiva; pokud subjekt v současné době užívá hormonální antikoncepci, měla by během této studie a po dobu 3 měsíců po ukončení studie používat také bariérovou metodu;
  • Nitroděložní tělísko (IUD);
  • Dvoubariérová metoda: mužský kondom plus bránice nebo vaginální čepice se spermicidem (antikoncepční houba, želé nebo krémy)
  • Navíc u všech výše uvedených metod (kromě abstinence) musí muži (včetně těch, kteří podstoupili vasektomii), jejichž partnerky jsou těhotné nebo by mohly být těhotné, používat kondomy po dobu trvání studie a po dobu 6 měsíců po dokončení terapie
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test z moči do 7 dnů před zahájením léčby; ženy budou považovány za ženy, které nemohou otěhotnět, pokud jsou chirurgicky sterilní (bilaterální ooforektomie nebo hysterektomie) a/nebo po menopauze (amenorea po dobu alespoň 12 měsíců); pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře

• Pacienti s neléčenými metastázami v mozku jsou povoleni za předpokladu, že pacient je klinicky asymptomatický a stabilní; pacienti s předchozí anamnézou symptomatických mozkových metastáz jsou způsobilí, pokud:

  • Mozkové metastázy byly léčeny
  • Pacient je asymptomatický z důvodu mozkových metastáz při zařazení
  • Kortikosteroidy předepsané k léčbě mozkových metastáz byly vysazeny nejméně 7 dní před registrací
  • Mozkové metastázy jsou při předregistračním zobrazení stabilní
• Pacienti musí absolvovat poslední chemoterapii >= 3 týdny nebo radioterapii >= 2 týdny před podáním studovaných léků
• Pacienti se musí zotavit z nežádoucích příhod způsobených předchozí léčbou do =< 1. stupně, s výjimkou alopecie a senzorické neuropatie =< 2. stupně
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Velká operace do 21 dnů od zahájení protokolární léčby
• Pacienti musí přerušit předchozí EGFR-TKI alespoň 7 dní před zařazením do studie s výjimkou, že pacienti na AZD9291 pro kohorty B, C a E mohou pokračovat v AZD9291 a nemusí před zařazením přerušit
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky; pacienti musí před zahájením léčby osimertinibem ve zkušebním prostředí vysadit jakékoli jiné hodnocené látky alespoň na 5 poločasů nebo na 3 měsíce, podle toho, co je delší
• Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida vyžadující léčbu steroidy nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby
• Pacienti, kteří v současné době dostávají (nebo nemohou přestat užívat před podáním první dávky hodnocené léčby) léky nebo bylinné doplňky, o nichž je známo, že jsou silnými induktory CYP3A4 (nejméně 3 týdny předtím); všichni pacienti se musí snažit vyhnout současnému užívání jakýchkoli léků, bylinných doplňků a/nebo požívání potravin se známými indukčními účinky CYP3A4
• Pacienti s aktivními zhoubnými nádory jinými než NSCLC nebo předchozími kurativními zhoubnými nádory s vysokým rizikem relapsu během období studie s výjimkou lokalizovaného spinocelulárního nebo bazocelulárního karcinomu kůže
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii, gastrointestinální onemocnění omezující absorpci AZD9291, jako je malabsorpční syndrom nebo zánětlivé onemocnění střev nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování studijních požadavků
• Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc pomocí Fridericiina vzorce [QTcF]) > 470 ms
• Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidové elektrokardiografie (EKG) (např. úplná blokáda levého raménka raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně)
• Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakákoli známá souběžná léčba prodloužit QT interval a způsobit torsades de pointes
• Ejekční frakce levé komory < 50 % na echokardiogramu nebo vícenásobné akvizici (MUGA)
• Účinky AZD9291 a necitumumab na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu a protože je známo, že inhibitory EGFR jsou teratogenní, jsou těhotné ženy z této studie vyloučeny; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky, AZD9291 a necitumumab by kojení mělo být přerušeno, pokud je matka léčena AZD9291 a necitumumabem; tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou terapií, nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s AZD9291