Osimertinib en Necitumumab bij de behandeling van patiënten met EGFR-mutant stadium IV of recidiverende niet-kleincellige longkanker die progressie hebben doorgemaakt met een eerdere EGFR-tyrosinekinaseremmer

Inclusiecriteria:

• Patiënten met stadium IV of recidiverende/uitgezaaide histologisch bevestigde niet-kleincellige longkanker (NSCLC)
• NSCLC moet ten minste een van de volgende EGFR-activerende mutaties bevatten: Exon 21 L858R, Exon 19 deletie, Exon 18 G719X, Exon 21 L861Q of voor EGFR Exon 20 insertie-expansiecohort D, NSCLC moet een EGFR Exon 20-insertie bevatten uitgevoerd door een klinische Laboratorium Improvement Act (CLIA) gecertificeerde test
• Voor dosisescalatiecohort - progressieve ziekte op ten minste één eerdere EGFR-TKI (eerdere behandeling met 3e generatie EGFR-TKI inclusief AZD9291 stond dosisescalatie toe)
• Voor dosisuitbreidingscohort A: de patiënt moet 1) ziekteprogressie hebben op erlotinib, gefitinib of afatinib als laatste eerdere systemische behandeling, 2) een biopsie van de tumor laten nemen na progressie op erlotinib, gefitinib of afatinib die EGFR-T790M-negatief moet zijn bevestigd door centraal testen voorafgaand aan de behandeling (als de EGFR-T790M-status onbekend is, kunnen patiënten toestemming geven voor onderzoek en voor biopsie en testen voor EGFR T790M zal worden uitgevoerd als onderdeel van de initiële biopsie voor onderzoek), en 3) behandelingsnaïef zijn voor 3e generatie EGFR- TKI (rociletinib, EGFR-remmer HM61713 [HM61713] en AZD9291) en EGFR monoklonale antilichamen
• Voor dosisuitbreidingscohort B (gesloten voor opbouw vanaf 30-08-18): patiënt moet 1) ziekteprogressie hebben op een 3e generatie EGFR-TKI zoals AZD9291, rociletinib, HM61713, 2) behandelingsnaïef zijn voor een EGFR-monoklonaal geneesmiddel antilichaam, en 3) een biopsie van de tumor hebben genomen na progressie op de laatste EGFR-TKI die wijst op verlies van EGFR-T790M (EGFR-T790M negatief) bevestigd door centrale testen voorafgaand aan de behandeling (als de EGFR-T790M-status onbekend is, kunnen patiënten toestemming geven voor proef en voor biopsie, en testen voor EGFR T790M zal worden uitgevoerd als onderdeel van de initiële biopsie voor proef)
• Voor Dose Expansion Cohort C: patiënt moet 1) ziekteprogressie hebben op een 3e generatie EGFR-TKI zoals AZD9291, rociletinib, HM61713, 2) behandelingsnaïef zijn voor een EGFR monoklonaal antilichaam, 3) een biopsie van de tumor laten nemen na progressie op de laatste EGFR-TKI die het behoud van EGFR-T790M na progressie aangeeft op de 3e generatie EGFR-TKI met biopsiebevestiging door centrale test voorafgaand aan de behandeling (als de EGFR-T790M-status onbekend is, kunnen patiënten toestemming geven voor onderzoek en voor biopsie en testen voor EGFR T790M zal worden uitgevoerd als onderdeel van de initiële biopsie voor proef)
• Voor Dose Expansion Cohort D: patiënt moet 1) tumor die een EGFR Exon 20-insertie herbergt door een CLIA-gecertificeerde test, en 2) een progressieve ziekte hebben tijdens of na op platina gebaseerde chemotherapie, en 3) behandelingsnaïef zijn voor 3e generatie en daarna EGFR- TKI (d.w.z. osimertinib, poziotinib, TAK-778) en EGFR monoklonaal antilichaam; patiënten die 1e of 2e generatie EGFR-TKI kregen (zoals erlotinib, gefitinib, afatinib) komen in aanmerking op voorwaarde dat ze geen respons op de behandeling bereikten of dat ze geen behandelingsduur op EGFR-TKI van 6 maanden of langer hadden
• Voor Dose Expansion Cohort E: patiënt moet progressieve ziekte hebben op AZD9291 als eerstelijns EGFR-TKI-behandeling voor gemetastaseerd NSCLC; patiënten moeten ook therapienaïef zijn voor EGFR-monoklonaal antilichaam
• Adequaat archiefweefsel van een biopsie uitgevoerd na progressie van de ziekte op eerdere EGFR-TKI of bereid om toestemming te geven voor een nieuwe tumorbiopsie; (verplicht voor Cohort A, B, C; optioneel voor dosisescalatie en Cohort D en Cohort E)
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie >= 10 mm (>= 1 cm) door middel van computertomografie (CT) beeldvorming of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) binnen 42 dagen voorafgaand aan de registratie; de CT van een gecombineerde positronemissietomografie (PET)/CT mag alleen worden gebruikt als deze van diagnostisch belang is; laboratoriumparameters zijn niet acceptabel als het enige bewijs van ziekte
• Elk aantal eerdere therapieën is toegestaan
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1
• Patiënten moeten tabletten kunnen slikken
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (patiënten met het syndroom van Gilbert kunnen serumbilirubine > 1,5 ULN hebben)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3,0 x institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine =< 1,5 x ULN OF
• Creatinineklaring >= 50 ml/min

• De effecten van AZD9291 en necitumumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend; om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken met behulp van een van de onderstaande methoden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek, en gedurende 3 maanden voor vrouwen en 6 maanden voor mannen na de datum van de laatste dosis AZD9291 en/of necitumumab:

  • Totale onthouding van geslachtsgemeenschap (minimaal één volledige menstruele cyclus voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel);
  • Gevasectomeerde mannelijke proefpersoon of gesteriliseerde partner van vrouwelijke proefpersonen
  • Hormonale anticonceptiva (orale, parenterale, transdermale of vaginale ring) voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; als de proefpersoon momenteel een hormonaal anticonceptiemiddel gebruikt, moet ze tijdens dit onderzoek en gedurende 3 maanden na voltooiing van het onderzoek ook een barrièremiddel gebruiken;
  • Intra-uterien apparaat (IUD);
  • Dubbele barrièremethode: mannencondoom plus diafragma of vaginaal kapje met zaaddodend middel (anticonceptiespons, gelei of crèmes)
  • Bovendien moeten mannelijke proefpersonen (inclusief degenen die een vasectomie hebben ondergaan) van wie de partners zwanger zijn of zwanger zouden kunnen zijn, voor alle bovenstaande methoden (behalve onthouding) condooms gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende 6 maanden na voltooiing van de therapie.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voor aanvang van de behandeling een negatieve zwangerschapstest in de urine ondergaan; vrouwen worden niet in de vruchtbare leeftijd beschouwd als ze chirurgisch steriel zijn (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie) en/of na de menopauze (amenorroïsch gedurende ten minste 12 maanden); als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen

• Patiënten met onbehandelde hersenmetastasen worden toegelaten mits de patiënt klinisch asymptomatisch en stabiel is; patiënten met een voorgeschiedenis van symptomatische hersenmetastasen komen in aanmerking op voorwaarde dat:

  • De hersenmetastasen zijn behandeld
  • De patiënt is asymptomatisch van de hersenmetastasen bij inschrijving
  • Corticosteroïden voorgeschreven voor de behandeling van hersenmetastasen zijn minimaal 7 dagen voor registratie stopgezet
  • De hersenmetastasen zijn stabiel op pre-registratie beeldvorming
• Patiënten moeten de laatste chemotherapie >= 3 weken of radiotherapie >= 2 weken hebben voltooid voorafgaand aan het ontvangen van onderzoeksgeneesmiddelen
• Patiënten moeten hersteld zijn van bijwerkingen die te wijten zijn aan eerdere behandeling tot =< graad 1, behalve voor alopecia en sensorische neuropathie =< graad 2
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Grote operatie binnen 21 dagen na aanvang van de protocolbehandeling
• Patiënten moeten stoppen met eerdere EGFR-TKI ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek, met de uitzondering dat patiënten op AZD9291 voor cohorten B, C en E AZD9291 kunnen voortzetten en niet hoeven te stoppen voorafgaand aan inschrijving
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen; patiënten moeten alle andere onderzoeksgeneesmiddelen hebben gestaakt gedurende ten minste 5 halfwaardetijden of 3 maanden, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan de start van osimertinib in een onderzoeksomgeving
• Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis die behandeling met steroïden vereist, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte
• Patiënten die momenteel medicijnen of kruidensupplementen krijgen (of niet kunnen stoppen voordat ze de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling krijgen) waarvan bekend is dat ze krachtige inductoren van CYP3A4 zijn (minstens 3 weken ervoor); alle patiënten moeten proberen om gelijktijdig gebruik van medicijnen, kruidensupplementen en/of inname van voedsel met bekende inducerende effecten van CYP3A4 te vermijden
• Patiënten met actieve maligniteiten anders dan NSCLC of eerdere curatief behandelde maligniteiten met een hoog risico op terugval tijdens de onderzoeksperiode, met uitzondering van gelokaliseerde plaveiselcel- of basaalcelhuidkanker
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie van AZD9291 beperken, zoals malabsorptiesyndroom of inflammatoire darmziekte of psychiatrische ziekte/sociale situaties die beperking van de naleving van de studievereisten
• Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc volgens de formule van Fridericia [QTcF]) > 470 msec
• Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van elektrocardiografie (ECG) in rust (bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok)
• Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden of andere bekende gelijktijdige medicatie om het QT-interval te verlengen en torsades de pointes te veroorzaken
• Linkerventrikelejectiefractie < 50% op echocardiogram of multi-gated acquisitie (MUGA)
• De effecten van AZD9291 en necitumumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend; om deze reden en omdat bekend is dat EGFR-remmers teratogeen zijn, worden zwangere vrouwen uitgesloten van dit onderzoek; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder AZD9291 en necitumumab, moet borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met AZD9291 en necitumumab; deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met AZD9291