Osimertinib og Necitumumab i behandling av pasienter med EGFR-mutant stadium IV eller tilbakevendende ikke-småcellet lungekreft som har utviklet seg med en tidligere EGFR-tyrosinkinasehemmer

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med stadium IV eller tilbakevendende/metastatisk histologisk bekreftet ikke-småcellet lungekreft (NSCLC)
• NSCLC må inneholde minst én av følgende EGFR-aktiverende mutasjoner: Exon 21 L858R, Exon 19 deletion, Exon 18 G719X, Exon 21 L861Q eller for EGFR Exon 20 insersjonsekspansjonskohort D, NSCLC må inneholde en EGFR Exon 20 i Clinerical. Laboratory Improvement Act (CLIA) sertifisert test
• For doseeskaleringskohort - progressiv sykdom på minst én tidligere EGFR-TKI (tidligere behandling med 3. generasjons EGFR-TKI inkludert AZD9291 tillatt for doseeskalering)
• For doseutvidelseskohort A: pasienten må 1) ha sykdomsprogresjon på erlotinib, gefitinib eller afatinib som siste tidligere systemiske behandling, 2) ha biopsi av tumor tatt etter progresjon på erlotinib, gefitinib eller afatinib som må være EGFR-T790M negativ bekreftet av sentral testing før behandling (hvis EGFR-T790M-status er ukjent, kan pasienter samtykke til utprøving og biopsi, og testing for EGFR T790M vil bli utført som en del av innledende biopsi for utprøving), og 3) være behandlingsnaive til 3. generasjons EGFR- TKI (rociletinib, EGFR-hemmer HM61713 [HM61713] og AZD9291) og EGFR monoklonale antistoffer
• For doseutvidelseskohort B (stengt for opptjening per 30.8.18): pasienten må 1) ha sykdomsprogresjon på en 3. generasjons EGFR-TKI som AZD9291, rociletinib, HM61713, 2) være behandlingsnaiv for en EGFR monoklonal antistoff, og 3) har en biopsi av tumor tatt etter progresjon på siste EGFR-TKI som indikerer tap av EGFR-T790M (EGFR-T790M negativ) bekreftet ved sentral testing før behandling (hvis EGFR-T790M status er ukjent, kan pasienter samtykke for utprøving og for biopsi, og testing for EGFR T790M vil bli utført som en del av innledende biopsi for utprøving)
• For doseutvidelseskohort C: pasienten må 1) ha progresjon av sykdom på en 3. generasjons EGFR-TKI slik som AZD9291, rociletinib, HM61713, 2) være behandlingsnaiv for et EGFR monoklonalt antistoff, 3) ha en biopsi av tumor tatt etter progresjon på siste EGFR-TKI som indikerer bevaring av EGFR-T790M post-progresjon på 3. generasjons EGFR-TKI med biopsibekreftelse ved sentral testing før behandling (hvis EGFR-T790M status er ukjent, kan pasienter samtykke til utprøving og for biopsi og testing for EGFR T790M vil bli utført som en del av innledende biopsi for utprøving)
• For doseutvidelseskohort D: pasienten må 1) svulst som inneholder en EGFR Exon 20-innsetting ved en CLIA-sertifisert test, og 2) ha progressiv sykdom på eller etter platinabasert kjemoterapi, og 3) være behandlingsnaiv til 3. generasjon og utover EGFR- TKI (dvs. osimertinib, poziotinib, TAK-778) og EGFR monoklonalt antistoff; pasienter som mottok 1. eller 2. generasjons EGFR-TKI (som erlotinib, gefitinib, afatinib) er kvalifisert forutsatt at de ikke oppnådde respons på behandlingen eller de ikke hadde en behandlingsvarighet på EGFR-TKI på 6 måneder eller mer
• For doseutvidelseskohort E: pasienten må ha progressiv sykdom på AZD9291 som førstelinje EGFR-TKI-behandling for metastatisk NSCLC; Pasienter må også være behandlingsnaive overfor EGFR-monoklonalt antistoff
• Tilstrekkelig arkivvev fra en biopsi utført etter progresjon av sykdom på tidligere EGFR-TKI eller villig til å samtykke for en ny tumorbiopsi; (obligatorisk for kohorter A, B, C; valgfritt for doseøkning og kohort D og kohort E)
• Pasienter må ha målbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon >= 10 mm (>= 1 cm) ved computertomografi (CT) bildebehandling eller magnetisk resonanstomografi (MRI) innen 42 dager før registrering; CT fra en kombinert positronemisjonstomografi (PET)/CT kan bare brukes hvis den er diagnostisk; laboratorieparametre er ikke akseptable som eneste bevis på sykdom
• Et hvilket som helst antall tidligere terapier er tillatt
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1
• Pasienter må ha evnen til å svelge tabletter
• Forventet levealder på over 3 måneder
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (pasienter med Gilberts syndrom kan ha serumbilirubin > 1,5 ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3,0 x institusjonell øvre normalgrense
• Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER
• Kreatininclearance >= 50 ml/min

• Effektene av AZD9291 og necitumumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon ved bruk av en av metodene som er oppført nedenfor før studiestart, for varigheten av studiedeltakelsen, og i 3 måneder for kvinner og 6 måneder for menn etter studien. dato for siste dose av AZD9291 og/eller necitumumab:

  • Total avholdenhet fra samleie (minimum én fullstendig menstruasjonssyklus før studiemedisinadministrasjon);
  • Vasektomisert mannlig forsøksperson eller vasektomisert partner av kvinnelige forsøkspersoner
  • Hormonelle prevensjonsmidler (oral, parenteral, transdermal eller vaginal ring) før administrasjon av studiemedikamenter; hvis forsøkspersonen bruker et hormonell prevensjonsmiddel, bør hun også bruke en barrieremetode under denne studien og i 3 måneder etter at studien er fullført;
  • Intrauterin enhet (IUD);
  • Dobbelbarrieremetode: mannlig kondom pluss mellomgulv eller vaginalhette med sæddrepende middel (prevensjonssvamp, gelé eller kremer)
  • I tillegg, for alle metodene ovenfor (bortsett fra avholdenhet), må mannlige forsøkspersoner (inkludert de som er vasektomisert) hvis partnere er gravide eller kan være gravide, bruke kondom i løpet av studien og i 6 måneder etter fullført behandling
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ uringraviditetstest innen 7 dager før behandlingsstart; kvinner vil bli vurdert som ikke i fertil alder hvis de er kirurgisk sterile (bilateral ooforektomi eller hysterektomi) og/eller postmenopausale (amenoréiske i minst 12 måneder); hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart

• Pasienter med ubehandlede hjernemetastaser tillates forutsatt at pasienten er klinisk asymptomatisk og stabil; Pasienter med en tidligere historie med symptomatiske hjernemetastaser er kvalifisert forutsatt:

  • Hjernemetastasene er behandlet
  • Pasienten er asymptomatisk fra hjernemetastaser ved innskrivning
  • Kortikosteroider foreskrevet for behandling av hjernemetastaser har blitt seponert minst 7 dager før registrering
  • Hjernemetastasene er stabile ved forhåndsregistrering
• Pasienter må ha fullført siste kjemoterapi >= 3 uker eller strålebehandling >= 2 uker før de får studiemedisiner
• Pasienter må ha kommet seg etter bivirkninger som kan tilskrives tidligere behandling til =< grad 1, bortsett fra alopecia og sensorisk nevropati =< grad 2
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Større operasjon innen 21 dager etter oppstart av protokollbehandling
• Pasienter må seponere tidligere EGFR-TKI minst 7 dager før studieregistrering med unntak av at pasienter på AZD9291 for kohorter B, C og E kan fortsette med AZD9291 og ikke trenger å avbryte før registrering
• Pasienter som mottar andre undersøkelsesmidler; Pasienter må ha seponert andre undersøkelsesmidler i minst 5 halveringstider eller 3 måneder, avhengig av hva som er størst, før oppstart av osimertinib i en undersøkelsessituasjon
• Tidligere medisinsk historie med interstitiell lungesykdom, medikamentindusert interstitiell lungesykdom, strålingspneumonitt som krever steroidbehandling, eller bevis på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom
• Pasienter som for tiden mottar (eller ikke kan slutte å bruke før de mottar den første dosen av studiebehandlingen) medisiner eller urtetilskudd som er kjent for å være potente indusere av CYP3A4 (minst 3 uker før); alle pasienter må prøve å unngå samtidig bruk av medisiner, urtetilskudd og/eller inntak av matvarer med kjente indusereffekter av CYP3A4
• Pasienter med andre aktive maligniteter enn NSCLC eller tidligere kurativt behandlet malignitet med høy risiko for tilbakefall i studieperioden med unntak av lokalisert plateepitel- eller basalcellehudkreft
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, gastrointestinal sykdom som begrenser absorpsjon av AZD9291, slik som et malabsorpsjonssyndrom eller inflammatorisk tarmsykdom eller psykiatrisk situasjon som kan/ begrense overholdelse av studiekrav
• Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc ved bruk av Fridericias formel [QTcF]) > 470 msek.
• Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvilende elektrokardiografi (EKG) (f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk)
• Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger eller andre kjente samtidige medisiner for å forlenge QT-intervallet og forårsake torsades de pointes
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 50 % på ekkokardiogram eller multi-gated acquisition (MUGA)
• Effektene av AZD9291 og necitumumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; av denne grunn og fordi EGFR-hemmere er kjent for å være teratogene, er gravide kvinner ekskludert fra denne studien; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren AZD9291 og necitumumab bør amming avbrytes hvis moren behandles med AZD9291 og necitumumab; disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med AZD9291