Osimertinib y necitumumab en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV con mutación de EGFR o cáncer de pulmón de células no pequeñas recidivante que han progresado con un inhibidor de tirosina cinasa de EGFR anterior

Criterios de inclusión:

• Pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio IV o recurrente/metastásico confirmado histológicamente
• El NSCLC debe albergar al menos una de las siguientes mutaciones activadoras de EGFR: exón 21 L858R, deleción del exón 19, exón 18 G719X, exón 21 L861Q o para la cohorte D de expansión de inserción del exón 20 de EGFR, el NSCLC debe albergar una inserción del exón 20 de EGFR realizada por un Prueba certificada por la Ley de mejora de laboratorio (CLIA)
• Para la cohorte de aumento de dosis: enfermedad progresiva en al menos un EGFR-TKI previo (tratamiento previo con EGFR-TKI de 3.ª generación que incluye AZD9291 permitido para aumento de dosis)
• Para la cohorte de expansión de dosis A: el paciente debe 1) tener progresión de la enfermedad con erlotinib, gefitinib o afatinib como último tratamiento sistémico previo, 2) tomar una biopsia del tumor después de la progresión con erlotinib, gefitinib o afatinib, que debe ser EGFR-T790M negativo confirmado por pruebas centrales antes del tratamiento (si se desconoce el estado de EGFR-T790M, los pacientes pueden dar su consentimiento para el ensayo y la biopsia, y se realizarán pruebas para EGFR T790M como parte de la biopsia inicial para el ensayo), y 3) no haber recibido tratamiento previo con EGFR-T790M de tercera generación TKI (rociletinib, inhibidor de EGFR HM61713 [HM61713] y AZD9291) y anticuerpos monoclonales de EGFR
• Para la cohorte de expansión de dosis B (cerrada para la acumulación a partir del 30/8/18): el paciente debe 1) tener progresión de la enfermedad en un EGFR-TKI de tercera generación como AZD9291, rociletinib, HM61713, 2) no haber recibido tratamiento previo con un EGFR monoclonal anticuerpo, y 3) hacerse una biopsia del tumor después de la progresión en el último EGFR-TKI que indica la pérdida de EGFR-T790M (EGFR-T790M negativo) confirmada por pruebas centrales antes del tratamiento (si se desconoce el estado de EGFR-T790M, los pacientes pueden dar su consentimiento). para prueba y para biopsia, y la prueba de EGFR T790M se realizará como parte de la biopsia inicial para prueba)
• Para la cohorte de expansión de dosis C: el paciente debe 1) tener progresión de la enfermedad en un EGFR-TKI de tercera generación como AZD9291, rociletinib, HM61713, 2) no haber recibido tratamiento previo con un anticuerpo monoclonal EGFR, 3) tener una biopsia del tumor tomada después de la progresión en el último EGFR-TKI que indica preservación de EGFR-T790M después de la progresión en EGFR-TKI de 3ra generación con confirmación de biopsia mediante pruebas centrales antes del tratamiento (si se desconoce el estado de EGFR-T790M, los pacientes pueden dar su consentimiento para el ensayo y la biopsia, y las pruebas para EGFR T790M se realizará como parte de la biopsia inicial para el ensayo)
• Para la cohorte de expansión de dosis D: el paciente debe 1) tener un tumor que albergue una inserción del exón 20 de EGFR mediante una prueba certificada por CLIA, y 2) tener una enfermedad progresiva durante o después de la quimioterapia basada en platino, y 3) no haber recibido tratamiento previo hasta la 3.ª generación y posteriores a EGFR- TKI (es decir, osimertinib, poziotinib, TAK-778) y anticuerpo monoclonal EGFR; Los pacientes que recibieron EGFR-TKI de primera o segunda generación (como erlotinib, gefitinib, afatinib) son elegibles siempre que no lograron una respuesta al tratamiento o no tuvieron una duración del tratamiento con EGFR-TKI de 6 meses o más.
• Para la cohorte de expansión de dosis E: el paciente debe tener enfermedad progresiva en AZD9291 como tratamiento de primera línea EGFR-TKI para NSCLC metastásico; los pacientes también deben ser vírgenes al tratamiento con anticuerpos monoclonales contra EGFR
• Tejido de archivo adecuado de una biopsia realizada después de la progresión de la enfermedad en EGFR-TKI previo o dispuesto a dar su consentimiento para una biopsia de tumor fresco; (obligatorio para las cohortes A, B, C; opcional para el aumento de dosis y la cohorte D y la cohorte E)
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1, definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión >= 10 mm (>= 1 cm) mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) dentro de los 42 días anteriores al registro; la TC de una tomografía por emisión de positrones (PET)/TC combinada sólo podrá utilizarse si es de diagnóstico; los parámetros de laboratorio no son aceptables como la única evidencia de enfermedad
• Se permite cualquier número de terapias previas
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 1
• Los pacientes deben tener la capacidad de tragar tabletas.
• Esperanza de vida mayor de 3 meses
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior normal (LSN) (los pacientes con síndrome de Gilbert pueden tener bilirrubina sérica > 1,5 LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3,0 x límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina =< 1,5 x ULN O
• Depuración de creatinina >= 50 ml/min

• Se desconocen los efectos de AZD9291 y necitumumab en el feto humano en desarrollo; por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados utilizando uno de los métodos que se enumeran a continuación antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 3 meses para las mujeres y 6 meses para los hombres después de la finalización del estudio. fecha de la última dosis de AZD9291 y/o necitumumab:

  • Abstinencia total de las relaciones sexuales (mínimo un ciclo menstrual completo antes de la administración del fármaco del estudio);
  • Sujeto masculino vasectomizado o pareja vasectomizada de sujetos femeninos
  • Anticonceptivos hormonales (orales, parenterales, transdérmicos o vaginales) antes de la administración del fármaco del estudio; si la sujeto está usando actualmente un anticonceptivo hormonal, también debe usar un método de barrera durante este estudio y durante los 3 meses posteriores a la finalización del estudio;
  • dispositivo intrauterino (DIU);
  • Método de doble barrera: preservativo masculino más diafragma o capuchón vaginal con espermicida (esponja anticonceptiva, jaleas o cremas)
  • Además, para todos los métodos anteriores (excepto la abstinencia), los sujetos masculinos (incluidos aquellos que se sometieron a la vasectomía) cuyas parejas estén embarazadas o puedan estar embarazadas deben usar condones durante la duración del estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento; se considerará que las mujeres no están en edad fértil si son estériles quirúrgicamente (ooforectomía o histerectomía bilateral) y/o posmenopáusicas (amenorreica durante al menos 12 meses); Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

• Se permiten pacientes con metástasis cerebrales no tratadas siempre que el paciente esté clínicamente asintomático y estable; Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales sintomáticas son elegibles siempre que:

  • Las metástasis cerebrales han sido tratadas
  • El paciente está asintomático debido a las metástasis cerebrales en el momento de la inscripción.
  • Los corticosteroides prescritos para el tratamiento de metástasis cerebrales se han interrumpido al menos 7 días antes del registro
  • Las metástasis cerebrales son estables en las imágenes previas al registro
• Los pacientes deben haber completado la última quimioterapia >= 3 semanas o radioterapia >= 2 semanas antes de recibir los medicamentos del estudio
• Los pacientes deben haberse recuperado de los eventos adversos atribuibles al tratamiento previo a =< grado 1, excepto alopecia y neuropatía sensorial =< grado 2
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Cirugía mayor dentro de los 21 días posteriores al inicio del protocolo de tratamiento
• Los pacientes deben suspender el EGFR-TKI anterior al menos 7 días antes de la inscripción en el estudio, con la excepción de que los pacientes que reciben AZD9291 para las cohortes B, C y E pueden continuar con AZD9291 y no es necesario que suspendan antes de la inscripción.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación; los pacientes deben haber interrumpido cualquier otro agente en investigación durante al menos 5 semividas o 3 meses, lo que sea mayor, antes del inicio de osimertinib en un entorno de investigación
• Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requiere tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa
• Pacientes que actualmente reciben (o no pueden dejar de usarlos antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio) medicamentos o suplementos herbales conocidos por ser potentes inductores de CYP3A4 (al menos 3 semanas antes); todos los pacientes deben tratar de evitar el uso concomitante de medicamentos, suplementos de hierbas y/o la ingestión de alimentos con efectos inductores conocidos de CYP3A4
• Pacientes con neoplasias malignas activas que no sean NSCLC o neoplasias malignas previamente tratadas de forma curativa con alto riesgo de recaída durante el período de estudio, con la excepción de cánceres de piel de células escamosas o basocelulares localizados
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad gastrointestinal que limita la absorción de AZD9291, como síndrome de malabsorción o enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc usando la fórmula de Fridericia [QTcF]) > 470 ms
• Cualquier anormalidad clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología de la electrocardiografía (ECG) en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado)
• Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante conocida para prolongar el intervalo QT y causar torsades de pointes
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50 % en ecocardiograma o adquisición multi-gated (MUGA)
• Se desconocen los efectos de AZD9291 y necitumumab en el feto humano en desarrollo; por esta razón y porque se sabe que los inhibidores de EGFR son teratogénicos, las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con AZD9291 y necitumumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con AZD9291 y necitumumab; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con AZD9291