Osimertinib og Necitumumab til behandling af patienter med EGFR-mutant trin IV eller tilbagevendende ikke-småcellet lungekræft, som har udviklet sig på en tidligere EGFR-tyrosinkinasehæmmer

Inklusionskriterier:

• Patienter med stadium IV eller tilbagevendende/metastatisk histologisk bekræftet ikke-småcellet lungecancer (NSCLC)
• NSCLC skal rumme mindst én af følgende EGFR-aktiverende mutationer: Exon 21 L858R, Exon 19 deletion, Exon 18 G719X, Exon 21 L861Q eller for EGFR Exon 20 insertion ekspansionskohorte D, NSCLC skal rumme en EGFR Exon 20 i Clinerical Laboratory Improvement Act (CLIA) certificeret test
• For dosiseskaleringskohorte - progressiv sygdom på mindst én tidligere EGFR-TKI (tidligere behandling med 3. generations EGFR-TKI inklusive AZD9291 tilladt for dosiseskalering)
• For dosisudvidelseskohorte A: patienten skal 1) have progression af sygdom på erlotinib, gefitinib eller afatinib som sidste tidligere systemiske behandling, 2) have biopsi af tumor taget efter progression på erlotinib, gefitinib eller afatinib, som skal være EGFR-T790M negativ bekræftet af central test før behandling (hvis EGFR-T790M-status er ukendt, kan patienter give samtykke til forsøg og biopsi, og testning for EGFR T790M vil blive udført som en del af indledende biopsi til forsøg), og 3) være behandlingsnaive over for 3. generations EGFR- TKI (rociletinib, EGFR-hæmmer HM61713 [HM61713] og AZD9291) og EGFR monoklonale antistoffer
• For dosisudvidelseskohorte B (lukket til periodisering pr. 30.8.18): patienten skal 1) have progression af sygdom på en 3. generations EGFR-TKI såsom AZD9291, rociletinib, HM61713, 2) være behandlingsnaiv over for en EGFR monoklonal antistof, og 3) har en biopsi af tumor taget efter progression på sidste EGFR-TKI, der indikerer tab af EGFR-T790M (EGFR-T790M negativ) bekræftet ved central test før behandling (hvis EGFR-T790M status er ukendt, kan patienterne samtykke til forsøg og til biopsi, og test for EGFR T790M vil blive udført som en del af indledende biopsi til forsøg)
• For dosisudvidelseskohorte C: patienten skal 1) have progression af sygdom på en 3. generations EGFR-TKI såsom AZD9291, rociletinib, HM61713, 2) være behandlingsnaiv over for et EGFR monoklonalt antistof, 3) have en biopsi af tumor taget efter progression på sidste EGFR-TKI, der indikerer bevaring af EGFR-T790M post-progression på 3. generations EGFR-TKI med biopsibekræftelse ved central test før behandling (hvis EGFR-T790M status er ukendt, kan patienter give samtykke til forsøg og biopsi og testning for EGFR T790M vil blive udført som en del af den indledende biopsi til forsøg)
• For dosisudvidelseskohorte D: patienten skal 1) tumor, der rummer en EGFR Exon 20-indsættelse ved en CLIA-certificeret test, og 2) have progressiv sygdom på eller efter platinbaseret kemoterapi og 3) være behandlingsnaiv overfor 3. generation og derefter EGFR- TKI (dvs. osimertinib, poziotinib, TAK-778) og EGFR monoklonalt antistof; patient, der modtog 1. eller 2. generations EGFR-TKI (såsom erlotinib, gefitinib, afatinib) er kvalificerede, forudsat at de ikke opnåede et respons på behandlingen, eller de ikke havde en behandlingsvarighed på EGFR-TKI på 6 måneder eller mere
• For dosisudvidelseskohorte E: patienten skal have progressiv sygdom på AZD9291 som førstelinjes EGFR-TKI-behandling for metastatisk NSCLC; patienter skal også være behandlingsnaive over for EGFR-monoklonalt antistof
• Tilstrækkeligt arkivvæv fra en biopsi udført efter progression af sygdom på tidligere EGFR-TKI eller villig til at give samtykke til en frisk tumorbiopsi; (obligatorisk for kohorte A, B, C; valgfrit for dosiseskalering og kohorte D og kohorte E)
• Patienter skal have målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1, defineret som mindst én læsion, der nøjagtigt kan måles i mindst én dimension >= 10 mm (>= 1 cm) ved computertomografi (CT) billeddannelse eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) inden for 42 dage før registrering; CT'en fra en kombineret positronemissionstomografi (PET)/CT må kun anvendes, hvis den er diagnostisk; laboratorieparametre er ikke acceptable som eneste tegn på sygdom
• Et hvilket som helst antal tidligere terapier er tilladt
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1
• Patienter skal have evnen til at sluge tabletter
• Forventet levetid på mere 3 måneder
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (patienter med Gilberts syndrom kan have serumbilirubin > 1,5 ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3,0 x institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER
• Kreatininclearance >= 50 ml/min

• Virkningerne af AZD9291 og necitumumab på det menneskelige foster under udvikling er ukendte; af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention ved hjælp af en af ​​nedenstående metoder før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og i 3 måneder for kvinder og 6 måneder for mænd efter dato for sidste dosis af AZD9291 og/eller necitumumab:

  • Total afholdenhed fra samleje (minimum én komplet menstruationscyklus før indgivelse af studiemedicin);
  • Vasektomiseret mandlig forsøgsperson eller vasektomiseret partner til kvindelige forsøgspersoner
  • Hormonelle svangerskabsforebyggende midler (orale, parenterale, transdermale eller vaginale ring) før undersøgelseslægemiddeladministration; hvis forsøgspersonen i øjeblikket bruger et hormonelt præventionsmiddel, bør hun også bruge en barrieremetode under denne undersøgelse og i 3 måneder efter undersøgelsens afslutning;
  • Intrauterin enhed (IUD);
  • Dobbeltbarrieremetode: mandligt kondom plus mellemgulv eller vaginal hætte med sæddræbende middel (præventionssvamp, gelé eller cremer)
  • For alle ovennævnte metoder (undtagen afholdenhed) skal mandlige forsøgspersoner (inklusive dem, der er vasektomiseret), hvis partnere er gravide eller kan være gravide, bruge kondom i hele undersøgelsens varighed og i 6 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ uringraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af behandlingen; kvinder vil blive betragtet som ikke i den fødedygtige alder, hvis de er kirurgisk sterile (bilateral ooforektomi eller hysterektomi) og/eller postmenopausale (amenorrheiske i mindst 12 måneder); hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge

• Patienter med ubehandlede hjernemetastaser er tilladt, forudsat at patienten er klinisk asymptomatisk og stabil; patienter med en tidligere historie med symptomatiske hjernemetastaser er berettigede forudsat:

  • Hjernemetastaserne er blevet behandlet
  • Patienten er asymptomatisk fra hjernemetastaserne ved indskrivning
  • Kortikosteroider ordineret til behandling af hjernemetastaser er blevet seponeret mindst 7 dage før registrering
  • Hjernemetastaserne er stabile ved præregistreringsbilleddannelse
• Patienter skal have afsluttet sidste kemoterapi >= 3 uger eller strålebehandling >= 2 uger før de får undersøgelsesmedicin
• Patienterne skal være kommet sig fra bivirkninger, der kan tilskrives tidligere behandling til =< grad 1, bortset fra alopeci og sensorisk neuropati =< grad 2
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Større operation inden for 21 dage efter start af protokolbehandling
• Patienter skal seponere tidligere EGFR-TKI mindst 7 dage før studieindskrivning med den undtagelse, at patienter på AZD9291 for kohorter B, C og E kan fortsætte med AZD9291 og ikke behøver at afbryde før indskrivning
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler; patienter skal have seponeret andre forsøgsmidler i mindst 5 halveringstider eller 3 måneder, alt efter hvad der er størst, før påbegyndelse af osimertinib i et forsøgsmiljø
• Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, der kræver steroidbehandling, eller tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom
• Patienter, der i øjeblikket modtager (eller ikke er i stand til at stoppe brugen før de får den første dosis af undersøgelsesbehandlingen) medicin eller naturlægemidler, der vides at være potente inducere af CYP3A4 (mindst 3 uger før); alle patienter skal forsøge at undgå samtidig brug af medicin, naturlægemidler og/eller indtagelse af fødevarer med kendte inducerende virkninger af CYP3A4
• Patienter med andre aktive maligniteter end NSCLC eller tidligere kurativt behandlet malignitet med høj risiko for tilbagefald i undersøgelsesperioden med undtagelse af lokaliseret plade- eller basalcellehudkræft
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, gastrointestinal sygdom, der begrænser absorptionen af ​​AZD9291, såsom et malabsorptionssyndrom eller inflammatorisk tarmsygdom eller psykiatriske situationer, der ville/ begrænse overholdelse af studiekrav
• Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval (QTc ved hjælp af Fridericias formel [QTcF]) > 470 msek.
• Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi af hvilende elektrokardiografi (EKG) (f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok)
• Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller anden kendt samtidig medicin at forlænge QT-intervallet og forårsage torsades de pointes
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 50 % på ekkokardiogram eller multi-gated acquisition (MUGA)
• Virkningerne af AZD9291 og necitumumab på det menneskelige foster under udvikling er ukendte; af denne grund og fordi EGFR-hæmmere er kendt for at være teratogene, er gravide kvinder udelukket fra denne undersøgelse; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen AZD9291 og necitumumab bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med AZD9291 og necitumumab; disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med AZD9291