Osimertinib och Necitumumab vid behandling av patienter med EGFR-mutant stadium IV eller återkommande icke-småcellig lungcancer som har utvecklats på en tidigare EGFR-tyrosinkinashämmare

Inklusionskriterier:

• Patienter med stadium IV eller återkommande/metastaserande histologiskt bekräftad icke-småcellig lungcancer (NSCLC)
• NSCLC måste innehålla minst en av följande EGFR-aktiverande mutationer: Exon 21 L858R, Exon 19 deletion, Exon 18 G719X, Exon 21 L861Q eller för EGFR Exon 20 insättningsexpansionskohort D, NSCLC måste hysa en EGFR Exon 20 i Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) certifierat test
• För dosökningskohort - progressiv sjukdom på minst en tidigare EGFR-TKI (tidigare behandling med 3:e generationens EGFR-TKI inklusive AZD9291 tillåts för dosökning)
• För dosexpansionskohort A: patienten måste 1) ha progression av sjukdomen på erlotinib, gefitinib eller afatinib som senaste tidigare systemiska behandling, 2) ha biopsi av tumör som tas efter progression på erlotinib, gefitinib eller afatinib som måste vara EGFR-T790M negativ bekräftad av central testning före behandling (om EGFR-T790M status är okänd kan patienterna samtycka till prövning och för biopsi och testning för EGFR T790M kommer att utföras som en del av initial biopsi för prövning), och 3) vara behandlingsnaiva till 3:e generationens EGFR- TKI (rociletinib, EGFR-hämmare HM61713 [HM61713] och AZD9291) och EGFR monoklonala antikroppar
• För dosexpansionskohort B (stängd till ackumulering per 8/30/18): patienten måste 1) ha sjukdomsprogression på en 3:e generationens EGFR-TKI såsom AZD9291, rociletinib, HM61713, 2) vara behandlingsnaiv mot en EGFR monoklonal antikropp, och 3) har en biopsi av tumör som tagits efter progression på senaste EGFR-TKI som indikerar förlust av EGFR-T790M (EGFR-T790M negativ) bekräftad av centrala tester före behandling (om EGFR-T790M status är okänd kan patienterna samtycka för försök och för biopsi, och testning för EGFR T790M kommer att utföras som en del av initial biopsi för försök)
• För dosexpansionskohort C: patienten måste 1) ha progression av sjukdomen på en 3:e generationens EGFR-TKI såsom AZD9291, rociletinib, HM61713, 2) vara behandlingsnaiv mot en EGFR monoklonal antikropp, 3) ha en biopsi av tumören tagen efter progression på sista EGFR-TKI som indikerar bevarande av EGFR-T790M post-progression på 3:e generationens EGFR-TKI med biopsibekräftelse genom central testning före behandling (om EGFR-T790M status är okänd kan patienterna samtycka till prövning och för biopsi och testning för EGFR T790M kommer att utföras som en del av initial biopsi för försök)
• För dosexpansionskohort D: patienten måste 1) tumör som har en EGFR Exon 20-insättning genom ett CLIA-certifierat test, och 2) ha progressiv sjukdom på eller efter platinabaserad kemoterapi, och 3) vara behandlingsnaiv till 3:e generationen och därefter EGFR- TKI (dvs osmertinib, poziotinib, TAK-778) och EGFR monoklonal antikropp; patient som fick 1:a eller 2:a generationens EGFR-TKI (såsom erlotinib, gefitinib, afatinib) är berättigade förutsatt att de inte uppnådde ett svar på behandlingen eller att de inte hade en behandlingstid på EGFR-TKI på 6 månader eller mer
• För dosexpansionskohort E: patienten måste ha progressiv sjukdom på AZD9291 som första linjens EGFR-TKI-behandling för metastaserande NSCLC; Patienter måste också vara behandlingsnaiva mot EGFR-monoklonal antikropp
• Tillräcklig arkivvävnad från en biopsi utförd efter sjukdomsprogression på tidigare EGFR-TKI eller villig att samtycka till en ny tumörbiopsi; (obligatoriskt för kohorter A, B, C; valfritt för dosökning och kohort D och kohort E)
• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension >= 10 mm (>= 1 cm) med datortomografi (CT) avbildning eller magnetisk resonanstomografi (MRT) inom 42 dagar före registrering; CT från en kombinerad positronemissionstomografi (PET)/CT får endast användas om den är diagnostisk; laboratorieparametrar är inte acceptabla som enda bevis på sjukdom
• Valfritt antal tidigare terapier är tillåtna
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1
• Patienterna måste ha förmågan att svälja tabletter
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader
• Absolut neutrofilantal >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) (patienter med Gilberts syndrom kan ha serumbilirubin > 1,5 ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3,0 x institutionell övre normalgräns
• Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER
• Kreatininclearance >= 50 ml/min

• Effekterna av AZD9291 och necitumumab på det växande mänskliga fostret är okända; av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män samtycka till att använda adekvat preventivmedel med någon av metoderna som anges nedan innan studiestart, under hela studiedeltagandet och i 3 månader för kvinnor och 6 månader för män efter datum för den sista dosen av AZD9291 och/eller necitumumab:

  • Total avhållsamhet från samlag (minst en fullständig menstruationscykel före studieläkemedelsadministrering);
  • Vasektomerad manlig försöksperson eller vasektomerad partner till kvinnliga försökspersoner
  • Hormonella preventivmedel (orala, parenterala, transdermala eller vaginala ringar) före administrering av studieläkemedel; om försökspersonen för närvarande använder ett hormonellt preventivmedel, bör hon också använda en barriärmetod under denna studie och i 3 månader efter studiens slutförande;
  • Intrauterin enhet (IUD);
  • Dubbelbarriärmetod: manlig kondom plus diafragma eller slidkåpa med spermiedödande medel (preventivmedelssvamp, gelé eller krämer)
  • Dessutom, för alla metoder ovan (förutom för abstinens), måste manliga försökspersoner (inklusive de som är vasektomerade) vars partner är gravida eller kan vara gravida använda kondom under hela studien och i 6 månader efter avslutad behandling
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt uringraviditetstest inom 7 dagar innan behandlingen påbörjas; kvinnor kommer att anses inte vara i fertil ålder om de är kirurgiskt sterila (bilateral ooforektomi eller hysterektomi) och/eller postmenopausala (amenorroiska i minst 12 månader); om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare

• Patienter med obehandlade hjärnmetastaser är tillåtna förutsatt att patienten är kliniskt asymtomatisk och stabil; patienter med en tidigare historia av symtomatiska hjärnmetastaser är berättigade förutsatt:

  • Hjärnmetastaserna har behandlats
  • Patienten är asymptomatisk från hjärnmetastaserna vid inskrivningen
  • Kortikosteroider som ordinerats för behandling av hjärnmetastaser har avbrutits minst 7 dagar före registrering
  • Hjärnmetastaserna är stabila vid förhandsregistrering
• Patienterna måste ha avslutat den senaste kemoterapin >= 3 veckor eller strålbehandling >= 2 veckor innan de får studieläkemedel
• Patienterna måste ha återhämtat sig från biverkningar hänförliga till tidigare behandling till =< grad 1, förutom alopeci och sensorisk neuropati =< grad 2
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Stor operation inom 21 dagar efter påbörjad protokollbehandling
• Patienter måste avbryta tidigare EGFR-TKI minst 7 dagar före studieregistrering med undantaget att patienter på AZD9291 för kohorter B, C och E kan fortsätta med AZD9291 och inte behöver avbryta innan rekrytering
• Patienter som får andra undersökningsmedel; patienter måste ha avbrutit andra prövningsmedel i minst 5 halveringstider eller 3 månader, beroende på vilket som är längst, innan osimertinib påbörjas i en prövningsmiljö
• Tidigare medicinsk historia av interstitiell lungsjukdom, läkemedelsinducerad interstitiell lungsjukdom, strålningspneumonit som kräver steroidbehandling eller något tecken på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom
• Patienter som för närvarande får (eller inte kan sluta använda innan de får den första dosen av studiebehandlingen) läkemedel eller växtbaserade kosttillskott som är kända för att vara potenta inducerare av CYP3A4 (minst 3 veckor innan); alla patienter måste försöka undvika samtidig användning av mediciner, växtbaserade kosttillskott och/eller intag av livsmedel med kända inducerande effekter av CYP3A4
• Patienter med andra aktiva maligniteter än NSCLC eller tidigare kurativt behandlad malignitet med hög risk för återfall under studieperioden med undantag för lokaliserad skivepitelcancer eller basalcellshudcancer
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, gastrointestinala sjukdomar som begränsar absorptionen av AZD9291 såsom ett malabsorptionssyndrom eller inflammatorisk tarmsjukdom eller psykiatrisk sjukdom som skulle/ begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTc med Fridericias formel [QTcF]) > 470 ms
• Alla kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi av viloelektrokardiografi (EKG) (t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock, andra gradens hjärtblock)
• Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år hos första gradens släktingar eller annan samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet och orsaka torsades de pointes
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion < 50 % på ekokardiogram eller multi-gated acquisition (MUGA)
• Effekterna av AZD9291 och necitumumab på det växande mänskliga fostret är okända; av denna anledning och eftersom EGFR-hämmare är kända för att vara teratogena, utesluts gravida kvinnor från denna studie; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern AZD9291 och necitumumab bör amning avbrytas om mamman behandlas med AZD9291 och necitumumab; dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med AZD9291