Osimertinib e Necitumumab nel trattamento di pazienti con stadio IV mutante dell'EGFR o carcinoma polmonare non a piccole cellule ricorrente che sono progrediti con un precedente inibitore della tirosin-chinasi dell'EGFR

Criterio di inclusione:

• Pazienti con stadio IV o carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ricorrente/metastatico confermato istologicamente
• Il NSCLC deve ospitare almeno una delle seguenti mutazioni attivanti l'EGFR: Exon 21 L858R, Exon 19 deletion, Exon 18 G719X, Exon 21 L861Q o per la coorte D di espansione dell'inserzione dell'exon 20 dell'EGFR, il NSCLC deve ospitare un'inserzione dell'exon 20 dell'EGFR effettuata da un Test certificato CLIA (Laboratory Improvement Act).
• Per la coorte con aumento della dose - malattia progressiva con almeno un precedente EGFR-TKI (precedente trattamento con EGFR-TKI di terza generazione incluso AZD9291 consentito per l'aumento della dose)
• Per la coorte di espansione della dose A: il paziente deve 1) avere una progressione della malattia con erlotinib, gefitinib o afatinib come ultimo trattamento sistemico precedente, 2) avere una biopsia del tumore eseguita dopo la progressione con erlotinib, gefitinib o afatinib che deve essere EGFR-T790M negativa confermata da test centrale prima del trattamento (se lo stato di EGFR-T790M è sconosciuto, i pazienti possono acconsentire al trial e alla biopsia e il test per EGFR T790M verrà eseguito come parte della biopsia iniziale per il trial) e 3) essere naive al trattamento con EGFR di terza generazione- TKI (rociletinib, inibitore EGFR HM61713 [HM61713] e AZD9291) e anticorpi monoclonali EGFR
• Per la coorte di espansione della dose B (chiusa all'arruolamento al 30/8/18): il paziente deve 1) avere una progressione della malattia con un EGFR-TKI di terza generazione come AZD9291, rociletinib, HM61713, 2) essere naive al trattamento con un monoclonale di EGFR anticorpo e 3) avere una biopsia del tumore eseguita dopo la progressione dell'ultimo EGFR-TKI che indica la perdita di EGFR-T790M (EGFR-T790M negativo) confermata da un test centrale prima del trattamento (se lo stato di EGFR-T790M è sconosciuto, i pazienti possono acconsentire per il trial e per la biopsia, e il test per EGFR T790M sarà eseguito come parte della biopsia iniziale per il trial)
• Per la coorte di espansione della dose C: il paziente deve 1) avere una progressione della malattia con un EGFR-TKI di terza generazione come AZD9291, rociletinib, HM61713, 2) essere naive al trattamento con un anticorpo monoclonale EGFR, 3) avere una biopsia del tumore eseguita dopo la progressione sull'ultimo EGFR-TKI che indica la conservazione di EGFR-T790M post-progressione su EGFR-TKI di 3a generazione con conferma della biopsia mediante test centrale prima del trattamento (se lo stato di EGFR-T790M è sconosciuto, i pazienti possono acconsentire alla sperimentazione e alla biopsia e al test per EGFR T790M verrà eseguito come parte della biopsia iniziale per il processo)
• Per la coorte di espansione della dose D: il paziente deve 1) tumore che ospita un'inserzione dell'esone 20 di EGFR mediante un test certificato CLIA, e 2) avere una malattia progressiva durante o dopo chemioterapia a base di platino e 3) essere naïve al trattamento per la terza generazione e oltre-EGFR- TKI (cioè osimertinib, poziotinib, TAK-778) e anticorpo monoclonale EGFR; i pazienti che hanno ricevuto EGFR-TKI di 1a o 2a generazione (come erlotinib, gefitinib, afatinib) sono ammissibili a condizione che non abbiano ottenuto una risposta al trattamento o che non abbiano avuto una durata del trattamento con EGFR-TKI di 6 mesi o più
• Per la coorte di espansione della dose E: il paziente deve avere una malattia progressiva in terapia con AZD9291 come trattamento di prima linea con EGFR-TKI per NSCLC metastatico; i pazienti devono anche essere naive al trattamento per l'anticorpo monoclonale EGFR
• Tessuto d'archivio adeguato da una biopsia eseguita dopo la progressione della malattia su precedente EGFR-TKI o disposto ad acconsentire a una nuova biopsia del tumore; (obbligatorio per le coorti A, B, C; facoltativo per l'aumento della dose e la coorte D e la coorte E)
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione >= 10 mm (>= 1 cm) mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) entro 42 giorni prima della registrazione; la TC da tomografia combinata ad emissione di positroni (PET)/TC può essere utilizzata solo se di carattere diagnostico; i parametri di laboratorio non sono accettabili come unica evidenza di malattia
• È consentito qualsiasi numero di terapie precedenti
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• I pazienti devono avere la capacità di deglutire le compresse
• Aspettativa di vita maggiore di 3 mesi
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (i pazienti con sindrome di Gilbert possono avere bilirubina sierica > 1,5 ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3,0 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina =< 1,5 x ULN OPPURE
• Clearance della creatinina >= 50 ml/min

• Gli effetti di AZD9291 e necitumumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione utilizzando uno dei metodi elencati di seguito prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 3 mesi per le donne e 6 mesi per gli uomini dopo il data dell'ultima dose di AZD9291 e/o necitumumab:

  • Astinenza totale dai rapporti sessuali (minimo un ciclo mestruale completo prima della somministrazione del farmaco in studio);
  • Soggetto maschio vasectomizzato o partner vasectomizzato di soggetti femmine
  • Contraccettivi ormonali (orali, parenterali, transdermici o anello vaginale) prima della somministrazione del farmaco in studio; se il soggetto sta attualmente utilizzando un contraccettivo ormonale, dovrebbe utilizzare anche un metodo di barriera durante questo studio e per 3 mesi dopo il completamento dello studio;
  • Dispositivo intrauterino (IUD);
  • Metodo a doppia barriera: preservativo maschile più diaframma o cappuccio vaginale con spermicida (spugna contraccettiva, gelatine o creme)
  • Inoltre, per tutti i metodi di cui sopra (ad eccezione dell'astinenza), i soggetti di sesso maschile (compresi quelli sottoposti a vasectomizzazione) le cui partner sono incinte o potrebbero esserlo devono usare il preservativo per la durata dello studio e per 6 mesi dopo il completamento della terapia
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento; le donne saranno considerate non fertili se chirurgicamente sterili (ooforectomia bilaterale o isterectomia) e/o in post menopausa (amenorreica da almeno 12 mesi); se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante

• I pazienti con metastasi cerebrali non trattate sono ammessi a condizione che il paziente sia clinicamente asintomatico e stabile; i pazienti con una precedente storia di metastasi cerebrali sintomatiche sono ammissibili a condizione che:

  • Le metastasi cerebrali sono state trattate
  • Il paziente è asintomatico dalle metastasi cerebrali al momento dell'arruolamento
  • I corticosteroidi prescritti per la gestione delle metastasi cerebrali sono stati interrotti almeno 7 giorni prima della registrazione
  • Le metastasi cerebrali sono stabili all'imaging pre-registrazione
• I pazienti devono aver completato l'ultima chemioterapia >= 3 settimane o radioterapia >= 2 settimane prima di ricevere i farmaci in studio
• I pazienti devono essersi ripresi da eventi avversi attribuibili al trattamento precedente a =< grado 1, ad eccezione di alopecia e neuropatia sensoriale =< grado 2
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Intervento chirurgico maggiore entro 21 giorni dall'inizio del trattamento del protocollo
• I pazienti devono interrompere il precedente EGFR-TKI almeno 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio, con l'eccezione che i pazienti trattati con AZD9291 per le coorti B, C ed E possono continuare con AZD9291 e non devono interromperlo prima dell'arruolamento
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali; i pazienti devono aver interrotto qualsiasi altro agente sperimentale per almeno 5 emivite o 3 mesi, qualunque sia maggiore, prima dell'inizio di osimertinib in un contesto sperimentale
• Anamnesi patologica pregressa di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiede trattamento steroideo o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo (o che non sono in grado di interrompere l'uso prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio) farmaci o integratori a base di erbe noti per essere potenti induttori del CYP3A4 (almeno 3 settimane prima); tutti i pazienti devono cercare di evitare l'uso concomitante di farmaci, integratori a base di erbe e/o l'ingestione di alimenti con noti effetti induttori del CYP3A4
• Pazienti con tumori maligni attivi diversi dal NSCLC o tumori maligni precedentemente trattati in modo curativo ad alto rischio di recidiva durante il periodo di studio, ad eccezione dei tumori cutanei a cellule squamose o basocellulari localizzati
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia gastrointestinale che limita l'assorbimento di AZD9291 come sindrome da malassorbimento o malattia infiammatoria intestinale o malattia psichiatrica/situazioni sociali che potrebbero limitare il rispetto dei requisiti di studio
• Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc utilizzando la formula di Fridericia [QTcF]) > 470 msec
• Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'elettrocardiografia a riposo (ECG) (ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado)
• Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto prolungare l'intervallo QT e provocare torsioni di punta
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% all'ecocardiogramma o all'acquisizione multi-gate (MUGA)
• Gli effetti di AZD9291 e necitumumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo e poiché gli inibitori dell'EGFR sono noti per essere teratogeni, le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con AZD9291 e necitumumab l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con AZD9291 e necitumumab; questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con AZD9291