Osimertinibe e Necitumumabe no tratamento de pacientes com estágio IV mutante do EGFR ou câncer de pulmão de células não pequenas recorrente que progrediram com um inibidor de tirosina quinase EGFR anterior

Critério de inclusão:

• Pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC) de estágio IV ou recorrente/metastático confirmado histologicamente
• O NSCLC deve abrigar pelo menos uma das seguintes mutações ativadoras de EGFR: Exon 21 L858R, Exon 19 deletion, Exon 18 G719X, Exon 21 L861Q ou para EGFR Exon 20 insert expansion cohort D, NSCLC deve abrigar uma inserção de EGFR Exon 20 realizada por um clínico Teste certificado pela Lei de Melhoria Laboratorial (CLIA)
• Para coorte de escalonamento de dose - doença progressiva em pelo menos um EGFR-TKI anterior (tratamento anterior com EGFR-TKI de 3ª geração, incluindo AZD9291 permitido para escalonamento de dose)
• Para Coorte A de Expansão de Dose: o paciente deve 1) ter progressão da doença com erlotinibe, gefitinibe ou afatinibe como último tratamento sistêmico anterior, 2) realizar biópsia do tumor após progressão com erlotinibe, gefitinibe ou afatinibe, que deve ser EGFR-T790M negativo confirmado por teste central antes do tratamento (se o status do EGFR-T790M for desconhecido, os pacientes podem consentir para o teste e para a biópsia e o teste para EGFR T790M será realizado como parte da biópsia inicial para o teste) e 3) ser virgem de tratamento para EGFR-3ª geração TKI (rociletinibe, inibidor de EGFR HM61713 [HM61713] e AZD9291) e anticorpos monoclonais de EGFR
• Para a Coorte B de Expansão de Dose (fechada para acúmulo em 30/08/18): o paciente deve 1) ter progressão da doença em um EGFR-TKI de 3ª geração, como AZD9291, rociletinibe, HM61713, 2) ser virgem de tratamento para um EGFR monoclonal anticorpo, e 3) ter uma biópsia do tumor obtida após a progressão no último EGFR-TKI que indica perda de EGFR-T790M (EGFR-T790M negativo) confirmada por teste central antes do tratamento (se o status do EGFR-T790M for desconhecido, os pacientes podem consentir para teste e para biópsia, e o teste para EGFR T790M será realizado como parte da biópsia inicial para teste)
• Para Coorte C de Expansão de Dose: o paciente deve 1) ter progressão da doença em um EGFR-TKI de 3ª geração, como AZD9291, rociletinibe, HM61713, 2) ser ingênuo ao tratamento com um anticorpo monoclonal EGFR, 3) fazer uma biópsia do tumor obtida após a progressão no último EGFR-TKI que indica preservação de EGFR-T790M pós-progressão em EGFR-TKI de 3ª geração com confirmação de biópsia por teste central antes do tratamento (se o status de EGFR-T790M for desconhecido, os pacientes podem consentir para julgamento e para biópsia e teste para EGFR T790M será realizado como parte da biópsia inicial para teste)
• Para Coorte D de Expansão de Dose: o paciente deve 1) tumor que abriga uma inserção EGFR Exon 20 por um teste certificado CLIA e 2) ter doença progressiva durante ou após quimioterapia à base de platina e 3) ser virgem de tratamento até a 3ª geração e além de EGFR- TKI (ou seja, osimertinib, poziotinib, TAK-778) e anticorpo monoclonal EGFR; pacientes que receberam EGFR-TKI de 1ª ou 2ª geração (como erlotinibe, gefitinibe, afatinibe) são elegíveis desde que não tenham obtido uma resposta ao tratamento ou não tenham uma duração de tratamento com EGFR-TKI de 6 meses ou mais
• Para Coorte E de Expansão de Dose: o paciente deve ter doença progressiva em AZD9291 como tratamento de primeira linha com EGFR-TKI para NSCLC metastático; os pacientes também devem ser virgens de tratamento para anticorpo monoclonal EGFR
• Tecido de arquivo adequado de uma biópsia realizada após a progressão da doença em EGFR-TKI anterior ou disposto a consentir uma biópsia de tumor recente; (obrigatório para as Coortes A, B, C; opcional para escalonamento de dose e Coorte D e Coorte E)
• Os pacientes devem ter doença mensurável pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1, definidos como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão >= 10 mm (>= 1 cm) por imagem de tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) até 42 dias antes do registro; a TC de uma tomografia por emissão de pósitrons (PET)/TC combinada pode ser usada apenas se for diagnóstica; parâmetros laboratoriais não são aceitáveis ​​como a única evidência de doença
• Qualquer número de terapias anteriores é permitido
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1
• Os pacientes devem ter a capacidade de engolir comprimidos
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (pacientes com síndrome de Gilbert podem ter bilirrubina sérica > 1,5 LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3,0 x limite superior institucional do normal
• Creatinina =< 1,5 x LSN OU
• Depuração de creatinina >= 50 mL/min

• Os efeitos de AZD9291 e necitumumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada usando um dos métodos listados abaixo antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 3 meses para mulheres e 6 meses para homens após o data da última dose de AZD9291 e/ou necitumumabe:

  • Abstinência total de relações sexuais (mínimo um ciclo menstrual completo antes da administração do medicamento em estudo);
  • Indivíduo masculino vasectomizado ou parceiro vasectomizado de indivíduos femininos
  • Contraceptivos hormonais (oral, parenteral, transdérmico ou anel vaginal) antes da administração do medicamento em estudo; se a participante estiver usando um contraceptivo hormonal, ela também deve usar um método de barreira durante este estudo e por 3 meses após a conclusão do estudo;
  • Dispositivo intrauterino (DIU);
  • Método de dupla barreira: preservativo masculino mais diafragma ou capuz vaginal com espermicida (esponja anticoncepcional, geléias ou cremes)
  • Além disso, para todos os métodos acima (exceto para abstinência), indivíduos do sexo masculino (incluindo aqueles que são vasectomizados) cujas parceiras estão grávidas ou podem estar grávidas devem usar preservativos durante o estudo e por 6 meses após a conclusão da terapia
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina negativo nos 7 dias anteriores ao início do tratamento; as mulheres serão consideradas sem potencial para engravidar se forem cirurgicamente estéreis (ooforectomia bilateral ou histerectomia) e/ou pós-menopausa (amenorreica por pelo menos 12 meses); se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente

• Pacientes com metástases cerebrais não tratadas são permitidos desde que o paciente esteja clinicamente assintomático e estável; pacientes com história prévia de metástases cerebrais sintomáticas são elegíveis desde que:

  • As metástases cerebrais foram tratadas
  • O paciente é assintomático das metástases cerebrais no momento da inscrição
  • Os corticosteróides prescritos para o tratamento de metástases cerebrais foram descontinuados pelo menos 7 dias antes do registro
  • As metástases cerebrais estão estáveis ​​na imagem de pré-registro
• Os pacientes devem ter concluído a última quimioterapia >= 3 semanas ou radioterapia >= 2 semanas antes de receber os medicamentos do estudo
• Os pacientes devem ter se recuperado de eventos adversos atribuíveis ao tratamento anterior para =< grau 1, exceto alopecia e neuropatia sensorial =< grau 2
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Cirurgia de grande porte dentro de 21 dias após o início do protocolo de tratamento
• Os pacientes devem descontinuar o EGFR-TKI anterior pelo menos 7 dias antes da inscrição no estudo, exceto que os pacientes em AZD9291 para as coortes B, C e E podem continuar com o AZD9291 e não precisam descontinuar antes da inscrição
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental; os pacientes devem ter descontinuado quaisquer outros agentes em investigação por pelo menos 5 meias-vidas ou 3 meses, o que for maior, antes do início de osimertinibe em um ambiente de investigação
• História médica pregressa de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por drogas, pneumonite por radiação que requer tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa
• Pacientes atualmente recebendo (ou incapazes de interromper o uso antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo) medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem indutores potentes do CYP3A4 (pelo menos 3 semanas antes); todos os pacientes devem tentar evitar o uso concomitante de quaisquer medicamentos, suplementos de ervas e/ou ingestão de alimentos com efeitos indutores conhecidos do CYP3A4
• Pacientes com malignidades ativas que não sejam NSCLC ou malignidades previamente tratadas de forma curativa com alto risco de recidiva durante o período do estudo, com exceção de cânceres de pele escamosos ou basocelulares localizados
• Doença intercorrente descontrolada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca, doença gastrointestinal que limita a absorção de AZD9291, como síndrome de má absorção ou doença inflamatória intestinal ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo
• Média do intervalo QT corrigido em repouso (QTc usando a fórmula de Fridericia [QTcF]) > 470 mseg
• Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do eletrocardiograma (ECG) em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau)
• Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável abaixo dos 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer medicação concomitante conhecida prolongar o intervalo QT e causar torsades de pointes
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50% no ecocardiograma ou aquisição multi-gated (MUGA)
• Os efeitos de AZD9291 e necitumumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão e porque os inibidores de EGFR são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres grávidas são excluídas deste estudo; porque existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com AZD9291 e necitumumabe; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com AZD9291 e necitumumabe; esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com AZD9291