L'osimertinib et le nécitumumab dans le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules mutant de l'EGFR ou d'un cancer du poumon non à petites cellules récurrent qui ont progressé sous un précédent inhibiteur de la tyrosine kinase de l'EGFR

Critère d'intégration:

• Patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) de stade IV ou récurrent/métastatique confirmé histologiquement
• Le NSCLC doit héberger au moins une des mutations activatrices de l'EGFR suivantes : exon 21 L858R, délétion de l'exon 19, exon 18 G719X, exon 21 L861Q ou pour la cohorte D d'expansion de l'insertion de l'exon 20 de l'EGFR, le NSCLC doit héberger une insertion de l'exon 20 de l'EGFR réalisée par un Test certifié par la loi sur l'amélioration des laboratoires (CLIA)
• Pour la cohorte d'escalade de dose - maladie évolutive sur au moins un EGFR-TKI antérieur (traitement antérieur avec EGFR-TKI de 3e génération, y compris AZD9291 autorisé pour l'escalade de dose)
• Pour la cohorte d'extension de dose A : le patient doit 1) avoir une progression de la maladie sous erlotinib, gefitinib ou afatinib comme dernier traitement systémique précédent, 2) subir une biopsie de la tumeur après progression sous erlotinib, gefitinib ou afatinib qui doit être EGFR-T790M négatif confirmé par tests centraux avant le traitement (si le statut de l'EGFR-T790M est inconnu, les patients peuvent consentir à l'essai et à la biopsie et le test de l'EGFR T790M sera effectué dans le cadre de la biopsie initiale de l'essai), et 3) être naïf de traitement à l'EGFR- de 3e génération ITK (rocilétinib, inhibiteur de l'EGFR HM61713 [HM61713] et AZD9291) et anticorps monoclonaux de l'EGFR
• Pour la cohorte d'expansion de dose B (fermée à l'acquisition au 30/08/18) : le patient doit 1) avoir une progression de la maladie sur un EGFR-TKI de 3e génération tel que AZD9291, rociletinib, HM61713, 2) être naïf de traitement par un monoclonal EGFR anticorps, et 3) avoir une biopsie de la tumeur prise après progression sur le dernier EGFR-TKI qui indique la perte d'EGFR-T790M (EGFR-T790M négatif) confirmée par un test central avant le traitement (si le statut EGFR-T790M est inconnu, les patients peuvent consentir pour l'essai et pour la biopsie, et le test de l'EGFR T790M sera effectué dans le cadre de la biopsie initiale pour l'essai)
• Pour la cohorte d'extension de dose C : le patient doit 1) avoir une progression de la maladie sur un EGFR-TKI de 3e génération tel que AZD9291, rociletinib, HM61713, 2) être naïf de traitement à un anticorps monoclonal EGFR, 3) avoir une biopsie de la tumeur prise après la progression sur le dernier EGFR-TKI qui indique la préservation de l'EGFR-T790M après la progression sur l'EGFR-TKI de 3e génération avec confirmation de la biopsie par un test central avant le traitement (si le statut EGFR-T790M est inconnu, les patients peuvent consentir à l'essai et à la biopsie, et aux tests pour EGFR T790M sera effectuée dans le cadre de la biopsie initiale pour l'essai)
• Pour la cohorte d'expansion de dose D : le patient doit 1) tumorale hébergeant une insertion d'EGFR Exon 20 par un test certifié CLIA, et 2) avoir une maladie évolutive pendant ou après une chimiothérapie à base de platine, et 3) être naïf de traitement jusqu'à la 3e génération et au-delà de l'EGFR- TKI (c'est-à-dire osimertinib, poziotinib, TAK-778) et anticorps monoclonal EGFR ; les patients qui ont reçu l'EGFR-TKI de 1ère ou de 2ème génération (comme l'erlotinib, le gefitinib, l'afatinib) sont éligibles à condition qu'ils n'aient pas obtenu de réponse au traitement ou qu'ils n'aient pas eu une durée de traitement sur l'EGFR-TKI de 6 mois ou plus
• Pour la cohorte d'extension de dose E : le patient doit avoir une maladie évolutive sous AZD9291 en tant que traitement de première intention par EGFR-TKI pour le CPNPC métastatique ; les patients doivent également être naïfs de traitement à l'anticorps monoclonal EGFR
• Tissu d'archives adéquat provenant d'une biopsie réalisée après la progression de la maladie sur un précédent EGFR-TKI ou disposé à consentir à une nouvelle biopsie tumorale ; (obligatoire pour les Cohortes A, B, C ; facultatif pour l'escalade de dose et la Cohorte D et la Cohorte E)
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension >= 10 mm (>= 1 cm) par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) dans les 42 jours précédant l'inscription ; le scanner d'une tomographie par émission de positrons (TEP)/CT combinée ne peut être utilisé que s'il est de diagnostic ; les paramètres de laboratoire ne sont pas acceptables comme seule preuve de la maladie
• N'importe quel nombre de traitements antérieurs est autorisé
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Les patients doivent avoir la capacité d'avaler des comprimés
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (les patients atteints du syndrome de Gilbert peuvent avoir une bilirubine sérique > 1,5 LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3,0 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine =< 1,5 x LSN OU
• Clairance de la créatinine >= 50 mL/min

• Les effets de l'AZD9291 et du nécitumumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate en utilisant l'une des méthodes énumérées ci-dessous avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude, et pendant 3 mois pour les femmes et 6 mois pour les hommes après la date de la dernière dose d'AZD9291 et/ou de nécitumumab :

  • Abstinence totale de rapports sexuels (minimum un cycle menstruel complet avant l'administration du médicament à l'étude);
  • Sujet masculin vasectomisé ou partenaire vasectomisé de sujets féminins
  • Contraceptifs hormonaux (anneau oral, parentéral, transdermique ou vaginal) avant l'administration du médicament à l'étude ; si le sujet utilise actuellement un contraceptif hormonal, il doit également utiliser une méthode de barrière pendant cette étude et pendant 3 mois après la fin de l'étude ;
  • Dispositif intra-utérin (DIU);
  • Méthode à double barrière : préservatif masculin plus diaphragme ou cape vaginale avec spermicide (éponge, gelées ou crèmes contraceptives)
  • De plus, pour toutes les méthodes ci-dessus (à l'exception de l'abstinence), les sujets masculins (y compris ceux qui sont vasectomisés) dont les partenaires sont enceintes ou pourraient être enceintes doivent utiliser des préservatifs pendant toute la durée de l'étude et pendant 6 mois après la fin du traitement.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement ; les femmes seront considérées comme n'étant pas en âge de procréer si elles sont chirurgicalement stériles (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie) et/ou ménopausées (aménorrhée depuis au moins 12 mois); si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant

• Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées sont autorisés à condition que le patient soit cliniquement asymptomatique et stable ; les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales symptomatiques sont éligibles à condition :

  • Les métastases cérébrales ont été traitées
  • Le patient est asymptomatique des métastases cérébrales à l'inscription
  • Les corticostéroïdes prescrits pour la prise en charge des métastases cérébrales ont été arrêtés au moins 7 jours avant l'enregistrement
  • Les métastases cérébrales sont stables sur l'imagerie de pré-enregistrement
• Les patients doivent avoir terminé la dernière chimiothérapie> = 3 semaines ou la radiothérapie> = 2 semaines avant de recevoir les médicaments à l'étude
• Les patients doivent avoir récupéré d'événements indésirables attribuables à un traitement antérieur à =< grade 1, sauf pour l'alopécie et la neuropathie sensorielle =< grade 2
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Chirurgie majeure dans les 21 jours suivant le début du protocole de traitement
• Les patients doivent interrompre l'EGFR-TKI précédent au moins 7 jours avant l'inscription à l'étude, à l'exception du fait que les patients sous AZD9291 pour les cohortes B, C et E peuvent continuer AZD9291 et n'ont pas besoin d'arrêter avant l'inscription
• Les patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux ; les patients doivent avoir arrêté tout autre agent expérimental pendant au moins 5 demi-vies ou 3 mois, selon la période la plus élevée, avant l'initiation de l'osimertinib dans un cadre expérimental
• Antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle d'origine médicamenteuse, de pneumonite radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou de toute preuve de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active
• Patients recevant actuellement (ou incapables d'arrêter l'utilisation avant de recevoir la première dose du traitement à l'étude) des médicaments ou des suppléments à base de plantes connus pour être de puissants inducteurs du CYP3A4 (au moins 3 semaines avant ); tous les patients doivent essayer d'éviter l'utilisation concomitante de médicaments, de suppléments à base de plantes et/ou l'ingestion d'aliments ayant des effets inducteurs connus du CYP3A4
• Patients atteints de tumeurs malignes actives autres que le NSCLC ou d'une tumeur maligne traitée de manière curative antérieure à haut risque de rechute pendant la période d'étude, à l'exception des cancers cutanés épidermoïdes ou basocellulaires localisés
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie gastro-intestinale limitant l'absorption de l'AZD9291 telle qu'un syndrome de malabsorption ou une maladie inflammatoire de l'intestin ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter le respect des exigences de l'étude
• Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc selon la formule de Fridericia [QTcF]) > 470 msec
• Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'électrocardiographie (ECG) au repos (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré)
• Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez les parents au premier degré ou tout médicament concomitant connu allonger l'intervalle QT et provoquer des torsades de pointes
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % à l'échocardiogramme ou à l'acquisition multi-fenêtres (MUGA)
• Les effets de l'AZD9291 et du nécitumumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; pour cette raison et parce que les inhibiteurs de l'EGFR sont connus pour être tératogènes, les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; car il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par AZD9291 et nécitumumab l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par AZD9291 et nécitumumab ; ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec l'AZD9291