Osimertinib 和 Necitumumab 治疗 EGFR 突变 IV 期或复发性非小细胞肺癌患者，这些患者在既往 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展

纳入标准：

• IV 期或经组织学证实的复发/转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者
• NSCLC 必须至少具有以下 EGFR 激活突变之一：外显子 21 L858R、外显子 19 缺失、外显子 18 G719X、外显子 21 L861Q 或对于 EGFR 外显子 20 插入扩展队列 D，NSCLC 必须具有由临床医生执行的 EGFR 外显子 20 插入实验室改进法 (CLIA) 认证测试
• 对于剂量递增队列 - 至少一种既往 EGFR-TKI 的进展性疾病（既往使用第三代 EGFR-TKI 包括 AZD9291 的治疗允许剂量递增）
• 对于剂量扩展队列 A：患者必须 1) 在接受厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼作为之前最后一次全身治疗时出现疾病进展，2) 在接受厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼进展后进行的肿瘤活检必须为 EGFR-T790M 阴性，由治疗前的集中检测（如果 EGFR-T790M 状态未知，患者可能同意试验和活检，EGFR T790M 检测将作为试验初始活检的一部分进行），以及 3) 对第 3 代 EGFR- TKI（罗西替尼、EGFR 抑制剂 HM61713 [HM61713] 和 AZD9291）和 EGFR 单克隆抗体
• 对于剂量扩展队列 B（截至 2018 年 8 月 30 日停止招募）：患者必须 1) 在使用第三代 EGFR-TKI（例如 AZD9291、rociletinib、HM61713）时出现疾病进展，2) 未接受过 EGFR 单克隆抗体的治疗抗体，和 3) 在最后一次 EGFR-TKI 进展后进行肿瘤活检，表明 EGFR-T790M 丢失（EGFR-T790M 阴性），通过治疗前的中央检测确认（如果 EGFR-T790M 状态未知，患者可能同意用于试验和活检，EGFR T790M 检测将作为试验用初始活检的一部分进行）
• 对于剂量扩展队列 C：患者必须 1) 在第 3 代 EGFR-TKI（如 AZD9291、rociletinib、HM61713）中出现疾病进展，2) 未接受 EGFR 单克隆抗体治疗，3) 在进展后进行肿瘤活检最后一次 EGFR-TKI 表明 EGFR-T790M 在第三代 EGFR-TKI 进展后保留，并在治疗前通过中央检测进行活检确认（如果 EGFR-T790M 状态未知，患者可能同意试验和活检，以及检测EGFR T790M 将作为试验初始活检的一部分进行）
• 对于剂量扩展队列 D：患者必须 1) 肿瘤通过 CLIA 认证测试具有 EGFR 外显子 20 插入，和 2) 在铂类化疗期间或之后有进展性疾病，和 3) 治疗天真到第三代和超过 EGFR- TKI（即osimertinib、poziotinib、TAK-778）和EGFR单克隆抗体；接受第一代或第二代 EGFR-TKI（如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼）治疗的患者符合条件，前提是他们未对治疗产生反应或他们的 EGFR-TKI 治疗持续时间未达到 6 个月或更长时间
• 对于剂量扩展队列 E：患者在 AZD9291 作为转移性 NSCLC 的一线 EGFR-TKI 治疗时必须患有进展性疾病；患者还必须未接受过 EGFR 单克隆抗体治疗
• 在先前的 EGFR-TKI 疾病进展后进行的活检或愿意同意进行新的肿瘤活检的足够存档组织； （对于队列 A、B、C 是强制性的；对于剂量递增和队列 D 以及队列 E 是可选的）
• 患者必须患有实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以通过计算机断层扫描 (CT) 成像在至少一个维度上准确测量 >= 10 毫米（>= 1 厘米）或注册前 42 天内的磁共振成像 (MRI)；正电子发射断层扫描 (PET)/CT 组合的 CT 只有在具有诊断意义时才可使用；实验室参数不能作为疾病的唯一证据
• 允许任何数量的先前疗法
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 1
• 患者必须具有吞咽药片的能力
• 预期寿命大于 3 个月
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)（吉尔伯特综合征患者的血清胆红素可能 > 1.5 ULN）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3.0 x 机构正常上限
• 肌酐 =< 1.5 x ULN 或
• 肌酐清除率 >= 50 mL/min

• AZD9291 和 necitumumab 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚；出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前使用下面列出的方法之一使用充分的避孕措施，在研究参与期间，女性持续 3 个月，男性持续 6 个月。 AZD9291 和/或 necitumumab 最后一次给药的日期：

  • 完全戒除性交（研究药物给药前至少有一个完整的月经周期）；
  • 男性受试者或女性受试者的输精管切除伴侣
  • 研究药物给药前的激素避孕药（口服、肠胃外、透皮或阴道环）；如果受试者目前正在使用激素避孕药，她还应该在本研究期间和研究完成后 3 个月内使用屏障方法；
  • 宫内节育器 (IUD)；
  • 双屏障法：男用避孕套加隔膜或带杀精剂的阴道帽（避孕海绵、果冻或乳膏）
  • 此外，对于上述所有方法（禁欲除外），其伴侣怀孕或可能怀孕的男性受试者（包括输精管切除术的受试者）必须在研究期间和治疗完成后的 6 个月内使用避孕套
• 育龄妇女必须在开始治疗前 7 天内进行尿妊娠试验阴性；如果女性手术不育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）和/或绝经后（闭经至少 12 个月），将被视为没有生育能力；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生

• 如果患者临床无症状且稳定，则允许未经治疗的脑转移患者；有症状性脑转移病史的患者符合条件，前提是：

  • 脑转移已经治疗
  • 入组时患者无脑转移症状
  • 用于治疗脑转移的皮质类固醇已在注册前至少 7 天停用
  • 脑转移在预注册成像上是稳定的
• 患者必须在接受研究药物之前完成 >= 3 周的最后一次化疗或 >= 2 周的放疗
• 患者必须已从先前治疗引起的不良事件中恢复至 =< 1 级，脱发和感觉神经病变除外 =< 2 级
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 开始方案治疗后 21 天内进行过大手术
• 患者必须在研究入组前至少 7 天停用之前的 EGFR-TKI，但队列 B、C 和 E 的 AZD9291 患者可以继续使用 AZD9291，并且无需在入组前停用
• 正在接受任何其他研究药物的患者；在研究环境中开始使用奥希替尼之前，患者必须已停用任何其他研究药物至少 5 个半衰期或 3 个月（以较长者为准）
• 间质性肺病、药物引起的间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎的既往病史，或任何临床活动性间质性肺病的证据
• 目前正在接受（或在接受研究治疗的第一剂之前无法停止使用）已知能有效诱导 CYP3A4 的药物或草药补充剂的患者（至少 3 周前）；所有患者必须尽量避免同时使用任何药物、草药补充剂和/或摄入已知具有 CYP3A4 诱导作用的食物
• 除局部鳞状或基底细胞皮肤癌外，在研究期间患有非小细胞肺癌以外的活动性恶性肿瘤或先前接受过治愈性治疗的恶性肿瘤患者有很高的复发风险
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、限制 AZD9291 吸收的胃肠道疾病，例如吸收不良综合征或炎症性肠病或精神疾病/社交情况限制遵守学习要求
• 平均静息校正 QT 间期（使用 Fridericia 公式 [QTcF] 的 QTc）> 470 毫秒
• 静息心电图 (ECG) 节律、传导或形态的任何临床重要异常（例如，完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞）
• 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或一级亲属 40 岁以下不明原因猝死或任何已知的伴随药物延长 QT 间期并引起尖端扭转型室性心动过速
• 超声心动图或多门采集 (MUGA) 左心室射血分数 < 50%
• AZD9291 和 necitumumab 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚；出于这个原因，并且因为已知 EGFR 抑制剂会致畸，孕妇被排除在本研究之外；因为母体 AZD9291 和 necitumumab 的治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，如果母亲接受 AZD9291 和 necitumumab 治疗，则应停止母乳喂养；这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合资格，因为它可能与 AZD9291 发生药代动力学相互作用