Osimertinibi ja nesitumumabi hoidettaessa potilaita, joilla on EGFR-mutanttivaihe IV tai uusiutuva ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, jotka ovat edenneet aiemman EGFR-tyrosiinikinaasi-inhibiittorin käytön yhteydessä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat, joilla on vaiheen IV tai uusiutuva/metastaattinen histologisesti vahvistettu ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC)
• NSCLC:ssä on oltava vähintään yksi seuraavista EGFR:ää aktivoivista mutaatioista: Exon 21 L858R, Exon 19 -deleetio, Exon 18 G719X, Exon 21 L861Q tai EGFR Exon 20 -lisäyksen laajennuskohortti D, NSCLC:ssä on oltava EGFR-insertio, jonka suorittaa Exon a 20lin. Laboratory Improvement Act (CLIA) -sertifioitu testi
• Annoksen korotuskohortti – etenevä sairaus vähintään yhdellä aikaisemmalla EGFR-TKI:llä (aiempi hoito 3. sukupolven EGFR-TKI:llä, mukaan lukien AZD9291, sallitaan annoksen nostamiseen)
• Annoslaajennuskohortti A: potilaalla tulee olla 1) taudin eteneminen erlotinibillä, gefitinibillä tai afatinibillä edellisen systeemisen hoidon tapaan, 2) kasvaimesta on otettu biopsia erlotinibillä, gefitinibillä tai afatinibillä etenemisen jälkeen, jonka on oltava EGFR-T790M-negatiivinen keskustestaus ennen hoitoa (jos EGFR-T790M:n tila ei ole tiedossa, potilaat voivat suostua tutkimukseen ja biopsiaan, ja EGFR T790M:n testaus suoritetaan osana ensimmäistä koepalaa) ja 3) he eivät ole saaneet hoitoa 3. sukupolven EGFR- TKI (rosiletinibi, EGFR-estäjä HM61713 [HM61713] ja AZD9291) ja EGFR:n monoklonaaliset vasta-aineet
• Annoslaajennuskohortti B (suljettu kerryttäessä 30.8.2018): potilaalla on 1) oltava sairauden eteneminen 3. sukupolven EGFR-TKI:llä, kuten AZD9291, rokiletinibi, HM61713, 2) ei saa hoitaa monoklonaalista EGFR-hoitoa. vasta-aine, ja 3) kasvaimesta on otettu biopsia, joka on otettu viimeisen EGFR-TKI:n etenemisen jälkeen, mikä osoittaa EGFR-T790M:n häviämisen (EGFR-T790M negatiivinen), joka on vahvistettu keskustestillä ennen hoitoa (jos EGFR-T790M-status ei ole tiedossa, potilaat voivat suostua tutkimusta ja biopsiaa varten, ja EGFR T790M:n testaus suoritetaan osana ensimmäistä koepalaa)
• Annoslaajennuskohortti C: potilaalla tulee olla 1) taudin eteneminen 3. sukupolven EGFR-TKI:llä, kuten AZD9291, rokiletinibi, HM61713, 2) EGFR-monoklonaalista vasta-ainetta ei ole hoidettu, 3) kasvaimesta on otettu biopsia etenemisen jälkeen. viimeisessä EGFR-TKI-tutkimuksessa, joka osoittaa EGFR-T790M:n säilymisen 3. sukupolven EGFR-TKI:n etenemisen jälkeen, kun biopsia vahvistetaan keskustestillä ennen hoitoa (jos EGFR-T790M:n tilaa ei tunneta, potilaat voivat suostua tutkimukseen ja biopsiaan ja testaukseen EGFR T790M suoritetaan osana ensimmäistä biopsiaa koetta varten)
• Annoslaajennuskohortti D: potilaalla on 1) kasvain, johon on liitetty EGFR Exon 20 CLIA-sertifioidulla testillä, ja 2) hänellä on etenevä sairaus platinapohjaisen kemoterapian aikana tai sen jälkeen ja 3) ei saa olla hoitoa 3. sukupolveen ja sen jälkeen EGFR- TKI (eli osimertinibi, poziotinibi, TAK-778) ja EGFR-monoklonaalinen vasta-aine; potilaat, jotka ovat saaneet 1. tai 2. sukupolven EGFR-TKI:tä (kuten erlotinibi, gefitinibi, afatinibi), ovat kelvollisia edellyttäen, että he eivät saaneet vastetta hoitoon tai heidän EGFR-TKI-hoidon kesto ei ole yli 6 kuukautta
• Annoslaajennuskohortti E: potilaalla on oltava etenevä sairaus, joka saa AZD9291:n ensimmäisen linjan EGFR-TKI-hoitona metastaattisen NSCLC:n hoitoon; potilaiden on myös saatava aiemmin hoitoa EGFR-monoklonaalista vasta-ainetta vastaan
• Riittävä arkistokudos koepalasta, joka on suoritettu taudin etenemisen jälkeen aiemmalla EGFR-TKI:llä tai halukas suostumaan uuteen kasvainbiopsiaan; (pakollinen A-, B- ja C-kohorteissa; valinnainen annoksen nostossa sekä kohortissa D ja kohortissa E)
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteereillä (RECIST) 1.1, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä mitat >= 10 mm (>= 1 cm) tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvaus (MRI) 42 päivän sisällä ennen rekisteröintiä; yhdistetystä positroniemissiotomografiasta (PET)/TT:stä saatua TT:tä voidaan käyttää vain, jos se on diagnostinen; laboratorioparametreja ei voida hyväksyä ainoana todisteena sairaudesta
• Mikä tahansa määrä aikaisempia hoitoja on sallittu
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 1
• Potilailla on oltava kyky niellä tabletit
• Elinajanodote yli 3 kuukautta
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcl
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla seerumin bilirubiini voi olla > 1,5 ULN)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3,0 x normaalin laitoksen yläraja
• Kreatiniini = < 1,5 x ULN TAI
• Kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min

• AZD9291:n ja nesitumumabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta; Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä jollakin alla luetelluista menetelmistä ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 3 kuukauden ajan naisilla ja 6 kuukauden ajan miehillä tutkimuksen jälkeen. viimeisen AZD9291:n ja/tai nesitumumabin annoksen päivämäärä:

  • Täydellinen pidättäytyminen seksistä (vähintään yksi täydellinen kuukautiskierto ennen tutkimuslääkkeen antamista);
  • Vasektomoitu mieshenkilö tai naispuolisten koehenkilöiden vasektomia kumppani
  • Hormonaaliset ehkäisyvälineet (oraalinen, parenteraalinen, transdermaalinen tai emättimen rengas) ennen tutkimuslääkkeen antamista; jos koehenkilö käyttää parhaillaan hormonaalista ehkäisyä, hänen tulee käyttää myös estemenetelmää tämän tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan tutkimuksen päättymisen jälkeen;
  • Kohdunsisäinen laite (IUD);
  • Kaksoisestemenetelmä: miesten kondomi sekä pallea tai emättimen korkki spermisidillä (ehkäisysieni, hyytelöt tai voiteet)
  • Lisäksi kaikissa yllä olevissa menetelmissä (paitsi raittiutta) miespuolisten koehenkilöiden (mukaan lukien ne, joille on tehty vasektomia), joiden kumppanit ovat raskaana tai saattavat olla raskaana, on käytettävä kondomia tutkimuksen ajan ja 6 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen virtsaraskaustesti 7 päivän kuluessa ennen hoidon aloittamista; naisia ​​ei pidetä hedelmällisessä iässä, jos he ovat kirurgisesti steriilejä (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto) ja/tai postmenopausaalista (menoporreasta vähintään 12 kuukautta); jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille

• Potilaat, joilla on hoitamattomia aivometastaaseja, ovat sallittuja edellyttäen, että potilas on kliinisesti oireeton ja vakaa; potilaat, joilla on aiemmin ollut oireenmukaisia ​​aivometastaaseja, ovat kelpoisia edellyttäen, että:

  • Aivometastaasit on hoidettu
  • Potilas on oireeton aivometastaaseista ilmoittautuessaan
  • Aivometastaasien hoitoon määrätyt kortikosteroidit on lopetettu vähintään 7 päivää ennen rekisteröintiä
  • Aivometastaasit ovat stabiileja ennakkorekisteröintikuvauksessa
• Potilaiden on täytynyt saada viimeinen kemoterapia >= 3 viikkoa tai sädehoito >= 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeiden saamista
• Potilaiden on täytynyt toipua aikaisemmasta hoidosta johtuvista haittatapahtumista =< asteeseen 1, paitsi hiustenlähtö ja sensorinen neuropatia =< aste 2
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Suuri leikkaus 21 päivän sisällä protokollahoidon aloittamisesta
• Potilaiden on lopetettava aikaisempi EGFR-TKI vähintään 7 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista sillä poikkeuksella, että potilaat, joilla on AZD9291 kohortteissa B, C ja E, voivat jatkaa AZD9291:tä, eikä heidän tarvitse keskeyttää hoitoa ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita; potilaiden on täytynyt lopettaa muiden tutkimusaineiden käyttö vähintään 5 puoliintumisajaksi tai 3 kuukaudeksi sen mukaan, kumpi on suurempi, ennen osimertinibihoidon aloittamista tutkimusympäristössä
• Aiempi lääketieteellinen interstitiaalinen keuhkosairaus, lääkkeiden aiheuttama interstitiaalinen keuhkosairaus, steroidihoitoa vaativa säteilykeuhkotulehdus tai mikä tahansa näyttö kliinisesti aktiivisesta interstitiaalisesta keuhkosairaudesta
• Potilaat, jotka saavat parhaillaan (tai eivät pysty lopettamaan käyttöä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta) lääkkeitä tai yrttilisäaineita, joiden tiedetään olevan tehokkaita CYP3A4:n indusoijia (vähintään 3 viikkoa ennen); kaikkien potilaiden on pyrittävä välttämään samanaikaista lääkkeiden, yrttilisäaineiden käyttöä ja/tai sellaisten elintarvikkeiden nauttimista, joilla on tunnetusti CYP3A4:n indusoivia vaikutuksia.
• Potilaat, joilla on muita aktiivisia pahanlaatuisia kasvaimia kuin NSCLC tai aiempaa parantavasti hoidettu pahanlaatuinen syöpä, joilla on korkea uusiutumisen riski tutkimusjakson aikana, lukuun ottamatta paikallisia okasolu- tai tyvisolusyöpää
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, maha-suolikanavan sairaus, joka rajoittaa AZD9291:n imeytymistä, kuten imeytymishäiriö tai tulehduksellinen suolistosairaus tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet rajoittaa opiskeluvaatimusten noudattamista
• Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTc Friderician kaavalla [QTcF]) > 470 ms
• Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepoelektrokardiografian (EKG) rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa (esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos, toisen asteen sydänkatkos)
• Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriötapahtumien riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, pitkä QT-oireyhtymä, suvussa esiintynyt pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen alle 40-vuotiaiden sukulaisten äkillinen kuolema tai mikä tahansa samanaikainen tunnettu lääke pidentää QT-aikaa ja aiheuttaa torsades de pointes
• Vasemman kammion ejektiofraktio < 50 % kaikukardiogrammissa tai moniporttikuvauksessa (MUGA)
• AZD9291:n ja nesitumumabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta; tästä syystä ja koska EGFR-estäjien tiedetään olevan teratogeenisiä, raskaana olevat naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle; koska äidin AZD9291:n hoidosta aiheutuva haittatapahtumien riski imettäville vauvoille on tuntematon mutta mahdollinen, ja nesitumumabi-imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan AZD9291:llä ja nesitumumabilla; nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska AZD9291:n kanssa voi olla farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia