Осимертиниб и нецитумумаб в лечении пациентов с EGFR-мутантной стадией IV или рецидивирующим немелкоклеточным раком легкого, которые прогрессировали на предыдущей терапии ингибитором тирозинкиназы EGFR

Критерии включения:

• Пациенты с IV стадией или рецидивирующим/метастатическим гистологически подтвержденным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ)
• НМРЛ должен содержать по крайней мере одну из следующих мутаций, активирующих EGFR: экзон 21 L858R, делеция экзона 19, экзон 18 G719X, экзон 21 L861Q или когорта D расширения экзона 20 EGFR, НМРЛ должен содержать вставку экзона 20 EGFR, выполненную клиническим Сертифицированный тест Закона об усовершенствовании лабораторий (CLIA)
• Для когорты повышения дозы - прогрессирующее заболевание по крайней мере на одном предшествующем EGFR-TKI (предыдущее лечение EGFR-TKI 3-го поколения, включая AZD9291, допускало повышение дозы)
• Для когорты увеличения дозы А: пациент должен 1) иметь прогрессирование заболевания на эрлотинибе, гефитинибе или афатинибе, как и последнее предыдущее системное лечение, 2) иметь биопсию опухоли, взятую после прогрессирования на эрлотинибе, гефитинибе или афатинибе, которая должна быть отрицательной на EGFR-T790M, подтвержденной центральное тестирование перед лечением (если статус EGFR-T790M неизвестен, пациенты могут дать согласие на исследование и биопсию, а тестирование на EGFR T790M будет проводиться как часть первоначальной биопсии для исследования), и 3) не подвергаться лечению EGFR 3-го поколения. ИТК (роцилетиниб, ингибитор EGFR HM61713 [HM61713] и AZD9291) и моноклональные антитела к EGFR
• Для когорты увеличения дозы B (закрыта для начисления по состоянию на 30.08.18): пациент должен 1) иметь прогрессирование заболевания на EGFR-TKI 3-го поколения, например AZD9291, роцилетиниб, HM61713, 2) не получать лечение моноклональным EGFR антитела, и 3) сделать биопсию опухоли, взятую после прогрессирования последнего EGFR-TKI, которая указывает на потерю EGFR-T790M (отрицательный EGFR-T790M), подтвержденную центральным тестированием до лечения (если статус EGFR-T790M неизвестен, пациенты могут дать согласие для испытания и для биопсии, а тестирование на EGFR T790M будет выполняться как часть первоначальной биопсии для испытания)
• Для когорты увеличения дозы C: пациент должен 1) иметь прогрессирование заболевания на EGFR-TKI 3-го поколения, таких как AZD9291, роцилетиниб, HM61713, 2) не получать лечение моноклональными антителами EGFR, 3) иметь биопсию опухоли, взятую после прогрессирования на последнем EGFR-TKI, что указывает на сохранение EGFR-T790M после прогрессии на EGFR-TKI 3-го поколения с подтверждением биопсии центральным тестированием до лечения (если статус EGFR-T790M неизвестен, пациенты могут дать согласие на исследование и биопсию, а тестирование для EGFR T790M будет выполняться как часть первоначальной биопсии для испытания)
• Для когорты увеличения дозы D: пациент должен 1) иметь опухоль, содержащую вставку экзона 20 EGFR, согласно сертифицированному тесту CLIA, и 2) иметь прогрессирующее заболевание во время или после химиотерапии на основе платины, и 3) не получать лечения до 3-го поколения и выше EGFR- TKI (т.е. осимертиниб, позиотиниб, TAK-778) и моноклональное антитело EGFR; пациенты, которые получали EGFR-TKI 1-го или 2-го поколения (например, эрлотиниб, гефитиниб, афатиниб), имеют право на участие при условии, что они не достигли ответа на лечение или их продолжительность лечения EGFR-TKI не составляла 6 месяцев или более.
• Для когорты увеличения дозы E: у пациента должно быть прогрессирующее заболевание на AZD9291 в качестве лечения первой линии EGFR-TKI для метастатического НМРЛ; пациенты также должны быть ранее не получавшими лечения EGFR-моноклональными антителами
• Адекватная архивная ткань из биопсии, выполненной после прогрессирования заболевания на предыдущей EGFR-TKI, или готовность дать согласие на биопсию свежей опухоли; (обязательно для когорт A, B, C; необязательно для эскалации дозы и когорты D и когорты E)
• Пациенты должны иметь заболевание, поддающееся измерению в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить как минимум в одном измерении >= 10 мм (>= 1 см) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) в течение 42 дней до регистрации; КТ из комбинированной позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ можно использовать только в диагностических целях; лабораторные показатели неприемлемы как единственное свидетельство заболевания
• Допускается любое количество предшествующих терапий
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1
• Пациенты должны иметь возможность глотать таблетки
• Продолжительность жизни более 3 месяцев
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (у пациентов с синдромом Жильбера может быть билирубин в сыворотке > 1,5 ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3,0 x установленный верхний предел нормы
• Креатинин = < 1,5 x ВГН ИЛИ
• Клиренс креатинина >= 50 мл/мин

• Влияние AZD9291 и нецитумумаба на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватные методы контрацепции с использованием одного из методов, перечисленных ниже, до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании, а также в течение 3 месяцев для женщин и 6 месяцев для мужчин после окончания исследования. дата последней дозы AZD9291 и/или нецитумумаба:

  • Полное воздержание от половых контактов (минимум один полный менструальный цикл до введения исследуемого препарата);
  • Вазэктомированный субъект мужского пола или вазэктомированный партнер женского пола
  • Гормональные контрацептивы (пероральные, парентеральные, трансдермальные или вагинальные кольца) до введения исследуемого препарата; если субъект в настоящее время использует гормональные контрацептивы, она также должна использовать барьерный метод во время этого исследования и в течение 3 месяцев после завершения исследования;
  • Внутриматочная спираль (ВМС);
  • Метод двойного барьера: мужской презерватив плюс диафрагма или вагинальный колпачок со спермицидом (противозачаточная губка, желе или кремы)
  • Кроме того, для всех вышеперечисленных методов (за исключением воздержания) субъекты мужского пола (включая тех, кто подвергся вазэктомии), партнеры которых беременны или могут быть беременны, должны использовать презервативы на протяжении всего исследования и в течение 6 месяцев после завершения терапии.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи на беременность в течение 7 дней до начала лечения; женщины будут считаться неспособными к деторождению, если они хирургически бесплодны (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия) и/или в постменопаузе (аменорея в течение не менее 12 месяцев); если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, пока она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

• Пациенты с нелечеными метастазами в головной мозг допускаются при условии, что пациент клинически бессимптомен и стабилен; пациенты с симптоматическими метастазами в головной мозг в анамнезе имеют право на участие при условии:

  • Метастазы в головной мозг лечили
  • Пациент бессимптомен из-за метастазов в головной мозг при поступлении.
  • Кортикостероиды, назначенные для лечения метастазов в головной мозг, были прекращены по крайней мере за 7 дней до регистрации.
  • Метастазы в головной мозг стабильны на предрегистрационной визуализации.
• Пациенты должны пройти последнюю химиотерапию >= 3 недель или лучевую терапию >= 2 недель до начала приема исследуемых препаратов.
• Пациенты должны оправиться от нежелательных явлений, связанных с предшествующим лечением, до =< степени 1, за исключением алопеции и сенсорной нейропатии =< степени 2.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Крупная операция в течение 21 дня после начала лечения по протоколу
• Пациенты должны прекратить прием предыдущего EGFR-TKI по крайней мере за 7 дней до включения в исследование, за исключением того, что пациенты, получающие AZD9291 для когорт B, C и E, могут продолжать прием AZD9291 и не должны прекращать прием до включения в исследование.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты; пациенты должны прекратить прием любых других исследуемых препаратов в течение по крайней мере 5 периодов полувыведения или 3 месяцев, в зависимости от того, что больше, до начала применения осимертиниба в условиях исследования.
• Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких, лекарственного интерстициального заболевания легких, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активного интерстициального заболевания легких.
• Пациенты, принимающие в настоящее время (или неспособные прекратить прием до получения первой дозы исследуемого препарата) лекарства или растительные добавки, которые, как известно, являются мощными индукторами CYP3A4 (по крайней мере, за 3 недели до этого); все пациенты должны стараться избегать одновременного приема любых лекарств, растительных добавок и/или приема пищи с известными индуцирующими эффектами CYP3A4.
• Пациенты с активными злокачественными новообразованиями, отличными от НМРЛ, или предварительно леченными злокачественными новообразованиями с высоким риском рецидива в течение периода исследования, за исключением локализованного плоскоклеточного или базально-клеточного рака кожи.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, желудочно-кишечное заболевание, ограничивающее всасывание AZD9291, такое как синдром мальабсорбции или воспалительное заболевание кишечника, или психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут ограничить соответствие требованиям исследования
• Средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя (QTc по формуле Фридериции [QTcF])> 470 мс
• Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии электрокардиографии (ЭКГ) в покое (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени)
• Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства или любое известное сопутствующее лечение удлинять интервал QT и вызывать пируэтную желудочковую тахикардию
• Фракция выброса левого желудочка < 50% по данным эхокардиограммы или многострочного сбора данных (MUGA)
• Влияние AZD9291 и нецитумумаба на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине и поскольку известно, что ингибиторы EGFR обладают тератогенным действием, беременные женщины исключены из этого исследования; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери AZD9291 и нецитумумабом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать лечится AZD9291 и нецитумумабом; эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с AZD9291.