화학요법 경험이 없는 전이성 거세 저항성 전립선암 환자의 면역요법을 위한 천연 수지상세포
무작위 임상 2a상 연구: 화학요법을 받은 적이 없는 전이성 거세 저항성 전립선암 환자의 면역요법을 위한 천연 수지상 세포
전립선암은 기존의 수지상 세포(DC) 치료가 전체 생존에 유익한 영향을 미치는 유일한 유형의 암입니다. 이 연구에서 연구자들은 전이성 거세 저항성 전립선암 환자(mCRPC)에서 종양 펩티드 부하 자연 DC의 면역학적 효능을 보여주는 것을 목표로 합니다.
면역 모니터링에는 다음이 포함됩니다.
- 종양 펩티드 및
- 말초 혈액 단핵 세포에서 유형 I 인터페론(IFN) 유전자 발현, 및
- T 세포 도움을 제공하는 면역원성 단백질인 키홀 림펫 헤모시아닌에 대한 증식, 효과기 사이토카인 및 체액 반응.
2차 목적은 천연 DC 백신의 안전성 및 타당성, 천연 DC로 치료하는 동안 삶의 질에 미치는 영향 및 치료의 임상 효능입니다.
연구 개요
상세 설명
DC 백신을 이용한 면역 요법 면역을 통한 전염병 예방은 현대 의학의 가장 큰 성과 중 하나입니다. 그럼에도 불구하고 암과 같은 질병에 대한 치료 면역화를 위한 기존 백신의 효능을 개선하기 위한 상당한 과제가 남아 있습니다. 10년 이상 전에 첫 번째 그룹은 임상에서 종양 항원이 로드된 DC 기반 백신을 도입했습니다. 효과적인 면역 반응과 유리한 임상 결과가 실제로 관찰되었습니다. 지금까지 주로 기존의 체외에서 생성된 단핵구 유래 DC(moDC)가 전 세계적으로 임상 시험에 사용되었습니다. 오래 지속되는 종양 특이적 T 세포 매개 면역학적 반응은 전체 생존뿐만 아니라 무진행 생존의 증가와 명확하게 연결되어 있습니다.
그러나 moDC는 광범위한 배양 기간과 성숙한 moDC를 얻는 데 필요한 화합물로 인해 DC 백신 접종 연구를 위한 DC의 최적 공급원이 아닐 수 있습니다. Plasmacytoid DC(pDC) 및 myeloid DC(mDC)라고 하는 인간 혈액 DC의 두 가지 주요 하위 집합은 광범위한 배양 기간이 필요하지 않고 말초 혈액에서 직접 분리할 수 있기 때문에 아마도 더 나은 대안일 수 있습니다. 전이성 흑색종 환자에서 pDC 및 mDC 백신 접종의 유망한 면역학적 및 임상적 결과를 기반으로 이러한 혈액 DC 하위 집합에 대한 추가 테스트가 필요합니다. 이러한 관찰에 기초하여 연구자들은 pDC와 mDC가 암과 싸우기 위해 서로 다른, 아마도 더 최적의 메커니즘을 사용한다고 확신합니다. 또한, 천연 DC가 상승적으로 작용한다는 것을 시사하는 시험관 내 데이터 및 전임상 연구를 기반으로 연구자들은 pDC와 mDC의 조합이 pDC 또는 mDC 단독에 비해 더 강력한 항종양 면역 반응을 유도할 수 있다는 가설을 세웁니다.
전립선암의 면역요법 전립선암은 남성에서 가장 흔한 비피부암입니다. 최근 몇 년 동안 새로운 치료법이 광범위하게 연구되었습니다. 전립선암은 일반적으로 65세 이상의 남성에게서 진단됩니다. 질병의 중증도에 따라 전립선암에 대한 현재 치료 옵션은 능동 감시, 전립선 절제술, 방사선 요법, 호르몬 요법 또는 화학 요법으로 구성됩니다. 국소 종양 환자의 최대 1/3은 결국 국소 치료에 실패하고 10년 이내에 진행 단계 또는 전이성 질환으로 진행됩니다. 대부분의 환자가 초기에 항안드로겐에 반응하지만 대부분의 종양은 14~30개월 이내에 내성이 생깁니다. mCRPC가 있는 남성의 경우 3상 연구에서 평균 생존 기간은 15~19개월입니다. 화학요법 약물인 도세탁셀은 몇 년 동안 mCRPC의 유일한 치료 옵션이었으며, 그 결과 미톡산트론에 비해 중앙값 전체 생존 이점이 2~3개월이었습니다. 지난 5년 동안 2차 화학요법(카바지탁셀), 2세대 안드로겐 박탈 요법(아비라테론 아세테이트와 프레드니손 및 엔잘루타마이드), 세포 면역요법(시푸류셀-T) 및 표적 알파 방출체(라듐-223 치료)는 mCRPC에 대한 치료 레퍼토리.
전립선암 환자를 위한 DC 기반 백신인 Sipuleucel-T는 임상적으로 효과적인 것으로 나타났으며 mCRPC 환자를 위해 식품의약국과 유럽 의약품청의 승인을 받았습니다. 화학 요법 및 심지어 안드로겐 박탈 요법과 비교할 때 세포 면역 요법의 주요 이점은 독성이 낮다는 것입니다. 몇몇 다른 면역치료적 접근법이 조사되었고 잠재적인 종양 항원이 확인되었습니다. Prostvac(백시니아-전립선 특이 항원)은 고무적인 결과와 함께 무작위 2상 연구에서 투여되었습니다. Ipilimumab은 GVAX와 같은 백신과 함께 여러 2상 연구에서 유망한 결과를 보였습니다. 그러나 3상 연구에서 화학요법 후 시험에서 ipilimumab은 위약보다 우월하지 않은 것으로 보였습니다. 따라서 시푸류셀-T만이 임상시험에서 임상적으로 유의한 결과를 보였다.
전이성 흑색종에서 pDC 및 mDC의 유망한 면역학적 및 임상적 결과는 전립선암에서 이러한 혈액 DC의 추가 테스트를 보증합니다. 이 연구에서 연구자들은 전립선암 환자의 자연적 DC 면역원성의 원리 증명: mDC에 의한 종양 특이적 T 세포의 유도/강화 및 pDC에 의한 IFN 서명 유도를 보여주는 것을 목표로 합니다. 조사자는 또한 하위 집합을 결합하여 면역원성과 임상 결과를 개선하는 경우 통찰력을 얻을 수 있습니다. 따라서 견고한 예측 및 예후 바이오 마커와 함께 강력한 치료 양식이 절실히 필요합니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Gelderland
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Nijmegen, Gelderland, 네덜란드, 6500 HB
- Radboud University Nijmegen Medical Centre
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 신경내분비 분화 또는 소세포 특징이 없는 확인된(조직학적 또는 세포학적) 전립선 선암종이 있는 18세 이상의 남성
- 인간 백혈구 항원(HLA)-A2.1 양성
- 무증상 또는 최소 증상 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC)
환자가 안드로겐 차단 요법을 받는 동안 발생한 다음 기준 중 하나 이상으로 정의되는 전이성 거세 저항성 질환:
- 전립선암 실무 그룹 2(PCWG2) 기준에 의해 정의된 전립선 특이 항원(PSA) 진행은 각 결정 사이의 간격이 1주 이상인 PSA 수치가 최소 2회 상승하는 것으로 정의됩니다.
- RECIST(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) 버전 1.1 기준에 의해 정의된 결절 전이의 진행 또는 연속적인 자기 공명 영상 림프관조영술(MRL)에 대한 진행
- PCWG2 기준에 설명된 대로 뼈 스캔에서 2개 이상의 새로운 병변으로 정의된 뼈 질환 진행
거세 상황 유지:
- 진행 중인 1차 안드로겐 박탈 요법(성선 자극 호르몬 방출 호르몬 작용제 또는 길항제) 또는 양측 고환 절제술
- 스크리닝 방문 시 혈청 테스토스테론 수치 ≤ 1.73nmol/L(50ng/dL)
- PSA 값 ≥ 2ng/ml
- 내장 전이, 악성 복수 또는 흉막 삼출의 부재
- 뇌 전이의 임상적 부재
- 위에 정의된 진행성 질환의 발현 시점 이후 3개월 이내에 포함
- 화학 요법 순진
- 기대 수명 ≥ 6개월
- 세계보건기구/동방종양학협동그룹 성과상태 0-1(카르노프스키 지수 100-70)
- 백혈구 >2.0x109/l, 호중구 >1.5x109/L, 림프구 >0.8x109/L, 혈소판 >100x109/L, 헤모글로빈 >5,6mmol/L(9.0g/dL), 혈청 크레아티닌 <150μmol/L L, 아스파르테이트 아미노전이효소/알라닌 아미노전이효소 < 3 x 정상 상한치(ULN), 혈청 빌리루빈 < 1.5 x ULN(예외: 길버트 증후군은 허용됨)
- 후속 조치의 예상 적절성
- 서면 동의서
허용되는 병용 요법:
- 경구 또는 정맥내 비스포스포네이트의 사용
- 뼈 전이가 있는 환자의 통증 완화를 위한 방사선 요법은 치료 양식으로 사용될 수 있지만 연구 중 방사선 요법 개입의 필요성은 골격 관련 사건(SRE)으로 문서화됩니다.
- 흡입형 코르티코스테로이드 및 작은 신체 부위용 국소 크림은 허용됩니다.
제외 기준:
- 고칼슘혈증
- 적절하게 치료된 기저 세포 암종을 제외하고 지난 5년 동안 두 번째 악성 종양의 병력
- 조개류에 대한 알려진 알레르기
- 심부전(뉴욕 심장 협회 클래스 III/IV)
- 심각한 활동성 감염
- 활동성 B형, C형 간염 또는 HIV 감염
- 활성 매독 감염
- 자가면역질환(예외: 백반증은 허용됨)
- 장기 동종이식
- 제어되지 않는 동반이환, 예. 참여를 방해하는 정신과적 또는 사회적 조건
- sipuleucel-T, PROSTVAC, GVAX, 화학요법, ipilimumab 또는 denosumab을 사용한 이전 치료(abiraterone acetate, ketoconazole 또는 enzalutamide를 사용한 이전 치료는 허용됨)
- 연구 등록 4주 이내에 플루타미드, 비칼루타미드 또는 닐루타미드로 치료
- 계획된 백신 접종 전 4주 이내의 이전 방사선 요법 또는 치료 관련 독성 존재
- 비스테로이드성 소염진통제의 지속적인 사용
- 전신 코르티코스테로이드의 동시 사용 > 10 mg 매일 프레드니손 등가물
- 암 관련 통증에 대한 아편제 사용 요건(스크리닝 시)
- DC 백신의 안전한 투여를 방해할 수 있는 심각한 임상 상태
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 평행한
- 마스킹: 없음
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 골수 수지상 세포(mDC) 백신 접종
환자는 mDC(5x106 세포; n=7, 아암 A)로 격주로 3회 림프절내로 백신접종될 것이다.
DC는 종양 항원의 주요 조직 적합성 복합체(MHC) 클래스 I 결합 펩티드와 완전한 항원을 포함하는 NY-ESO-1 및 MUC1 PepTivator®로 로드됩니다.
DC는 프로타민/mRNA로 자극되고 면역 제어로서 키홀 림펫 헤모시아닌(KLH)으로 로드됩니다.
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결절내 mDC 백신 접종
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실험적: Plasmacytoid 수지상 세포 (pDC) 예방 접종
환자는 pDC(3x 106 세포; n=7, 아암 B)로 격주로 3회 림프절내로 백신접종될 것이다.
DC에는 종양 항원의 MHC 클래스 I 결합 펩티드와 완전한 항원을 포함하는 NY-ESO-1 및 MUC1 PepTivator®가 로드됩니다.
DC는 프로타민/mRNA로 자극됩니다.
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결절내 pDC 백신접종
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실험적: mDC 및 pDC 백신 접종
환자는 mDC와 pDC(5x 106 mDC/ 3x 106 pDC; n=7, arm C)의 조합으로 격주로 3회 림프절내로 백신접종됩니다.
DC에는 종양 항원의 MHC 클래스 I 결합 펩티드와 완전한 항원을 포함하는 NY-ESO-1 및 MUC1 PepTivator®가 로드됩니다.
DC는 프로타민/mRNA로 자극되고 면역 제어로서 KLH(mDC만 해당)로 로드됩니다.
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결절내 mDC/pDC 백신 접종
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC) 환자에서 종양 펩티드 부하 천연 혈액 수지상 세포(골수성 DC, 형질세포성 DC 및 mDC/pDC 조합)의 면역원성
기간: 18개월
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a. 종양 펩티드에 대한 지연형 과민성 침윤 림프구의 기능적 반응 및 사량체 분석.
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18개월
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전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC) 환자에서 종양 펩티드 부하 천연 혈액 수지상 세포(골수성 DC, 형질세포성 DC 및 mDC/pDC 조합)의 면역원성
기간: 18개월
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b.말초 혈액 단핵 세포에서 유형 I 인터페론(IFN) 유전자 발현.
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18개월
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전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC) 환자에서 종양 펩티드 부하 천연 혈액 수지상 세포(골수성 DC, 형질세포성 DC 및 mDC/pDC 조합)의 면역원성
기간: 18개월
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c.T 세포 도움을 제공하는 면역원성 단백질인 키홀 림펫 헤모시아닌에 대한 증식, 효과기 사이토카인 및 체액 반응.
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18개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 4.0에 의한 치료 관련 부작용 평가
기간: 18개월
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CTCAE 버전 4.0으로 평가하고 등록 기간을 확인하여 st-udy 프로토콜의 타당성을 확립한 치료 관련 부작용이 있는 참가자 수. CTCAE 버전 4.0은 다음과 같은 일반적인 가이드라인에 따라 각 부작용(AE)의 심각도에 대한 고유한 임상 설명과 함께 등급 1~5를 표시합니다. 등급 1 경증 AE 등급 2 중등도 AE 등급 3 중증 AE 등급 4 생명을 위협하거나 장애가 되는 AE 등급 5 AE 관련 사망 |
18개월
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EORTC-QLQ-C30으로 삶의 질 측정
기간: 18개월
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EORTC-QLQ-C30 설문지로 측정한 삶의 질.
더 높은 기능 척도 점수는 더 높은 수준의 기능을 나타냅니다.
글로벌 건강 상태에 대한 높은 점수는 높은 HRQoL을 나타냅니다.
높은 증상 또는 단일 항목 점수는 높은 증상 수준을 나타냅니다.
임상적으로 관련된 차이는 척도 점수에서 최소 10점의 평균 변화로 정의되었습니다.
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18개월
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EORTC-QLQ-PR25로 삶의 질 측정
기간: 18개월
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EORTC-QLQ-PR25 설문지로 측정한 삶의 질.
기능 관련 영역에서 더 높은 점수는 더 나은 기능을 나타내는 것이고, 더 높은 증상 관련 영역 점수는 더 많은 증상을 나타냅니다.
성기능 질문은 4개 질문 중 3개에 대한 응답 범주의 반전이 필요했습니다(질문 번호 23-25).
EORTC-QLQ-C30에 따라 임상적으로 관련된 차이는 척도 점수에서 최소 10점의 평균 변화로 정의되었습니다.
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18개월
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BDI(PC)를 통한 삶의 질 측정
기간: 18개월
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BDI(PC) 설문지로 측정한 삶의 질.
BDI-PC 설문지는 내과 외래 환자의 기분 장애를 식별하기 위한 평가 척도 중 하나입니다.
BDI-PC는 0~21점 범위의 7개 항목 설문지입니다. 4점 이상은 임상 관련 우울증을 암시합니다.
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18개월
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CIS20-R에 의한 삶의 질 측정
기간: 18개월
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CIS20-R 설문지로 측정한 삶의 질.
CIS-20R은 4가지 피로 차원(주관적 피로 경험(CIS1), 집중력 감소(CIS2), 동기 감소(CIS3) 및 활동 감소(CIS4))을 포함하는 20개 항목을 평가하는 자가 보고 설문지입니다.
환자들은 지난 2주 동안 각 진술이 사실인 정도를 7개 범주 척도(1점 '예, 사실임'에서 7점 '아니오, 사실이 아님')로 평가했습니다.
35점 이상의 CIS1 점수는 심각한 피로를 나타냅니다.
27에서 35 사이의 점수는 피로의 증가된 위험을 나타냅니다.
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18개월
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전립선특이항원(PSA) 진행
기간: 6주마다 최대 24개월
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PSA 진행은 전립선암 임상 시험 실무 그룹 2(PCWG2) 기준에 따라 정의됩니다.
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6주마다 최대 24개월
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무진행생존기간(PFS)
기간: 6주마다 최대 24개월
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PFS를 평가하기 위해: 혈청 PSA 값은 6주마다 결정되고 자기 공명 영상 림프관조영술(MRL)은 3개월마다 수행됩니다(t=0 및 t=3개월에서 68Ga-PSMA-PET/CT 스캔과 결합, 및 t=12개월 및 t=24개월에서 요법에 대한 장기 반응자에 대해).
PFS는 연속 MRL에서 보고된 새로운 측정 가능한 병변을 포함하여 MRL/68-Ga-PSMA-PET/CT 스캔에서 진행성 질환 또는 면역 관련 진행성 질환이 무작위 배정된 시점부터 검출될 때까지의 시간으로 정의됩니다.
PCWG2 기준에 따름.
백신 접종 중 질병 진행의 경우 환자는 연구에서 제외됩니다.
3회 백신 접종 후 안정적인 질병의 경우 연구 등록 후 24개월까지 MRL 추적이 수행됩니다.
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6주마다 최대 24개월
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전체 생존(OS)
기간: 2 년
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OS는 연구 후속 조치가 끝날 때 결정됩니다.
OS 분석을 위해 환자의 일반의에게 연락할 것입니다.
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2 년
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아편 사용 시간
기간: 3개월마다 최대 24개월
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3개월마다 최대 24개월
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골격 관련 이벤트까지의 시간(SRE)
기간: 3개월마다 최대 24개월
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MRI로 정의
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3개월마다 최대 24개월
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세계보건기구(WHO) 성과 점수 하락
기간: 6주마다 최대 24개월
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WHO/ECOG 성과 점수가 1점 이상 하락한 경우로 정의됩니다.
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6주마다 최대 24개월
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MDC/pDC 백신 접종 후 화학요법 시작까지의 시간
기간: 6주마다 최대 24개월
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6주마다 최대 24개월
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방사선 무증상 생존
기간: MRI: 3개월마다; 68-Ga-PSMA-PET/CT 스캔: t=0, 3, 12 및 24개월, 최대 24개월.
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MRI 스캔/68-Ga-PSMA-PET/CT 스캔에서 결정됨
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MRI: 3개월마다; 68-Ga-PSMA-PET/CT 스캔: t=0, 3, 12 및 24개월, 최대 24개월.
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자연 DC 백신 접종의 타당성
기간: 18개월
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참가자 모집의 타당성 및 18개월의 기간 내에 면역학적 및 임상 데이터 수집.
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18개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Winald R Gerritsen, MD PhD, Radboudumc, dep of Medical Oncology
- 수석 연구원: Fred Witjes, MD PhD, Radboudumc, dep of Urology
- 연구 책임자: Jolanda IM de Vries, PhD, Radboudumc, dep of Tumor Immunology, laboratory study coordinator
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Westdorp H, Creemers JHA, van Oort IM, Mehra N, Hins-de Bree SM, Figdor CG, Witjes JA, Schreibelt G, de Vries IJM, Gerritsen WR, Ottevanger PB. High Health-Related Quality of Life During Dendritic Cell Vaccination Therapy in Patients With Castration-Resistant Prostate Cancer. Front Oncol. 2020 Oct 26;10:536700. doi: 10.3389/fonc.2020.536700. eCollection 2020.
- Westdorp H, Creemers JHA, van Oort IM, Schreibelt G, Gorris MAJ, Mehra N, Simons M, de Goede AL, van Rossum MM, Croockewit AJ, Figdor CG, Witjes JA, Aarntzen EHJG, Mus RDM, Bruning M, Petry K, Gotthardt M, Barentsz JO, de Vries IJM, Gerritsen WR. Blood-derived dendritic cell vaccinations induce immune responses that correlate with clinical outcome in patients with chemo-naive castration-resistant prostate cancer. J Immunother Cancer. 2019 Nov 14;7(1):302. doi: 10.1186/s40425-019-0787-6.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
키워드
기타 연구 ID 번호
- EudraCT 2012-002531-29
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