Células dendríticas naturais para imunoterapia de pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração quimio-ingênua

Imunoterapia com vacinas DC A prevenção de doenças infecciosas por meio da imunização é uma das maiores conquistas da medicina moderna. No entanto, desafios consideráveis ​​permanecem para melhorar a eficácia das vacinas existentes para imunizações terapêuticas para doenças como o câncer. Mais de 10 anos atrás, os primeiros grupos introduziram vacinas baseadas em DC carregadas com antígeno tumoral na clínica. Respostas imunes efetivas e resultados clínicos favoráveis ​​foram observados. Até agora, principalmente DCs derivadas de monócitos (moDC) geradas in vitro convencionais foram usadas em ensaios clínicos em todo o mundo. As respostas imunológicas mediadas por células T específicas do tumor de longa duração estão claramente ligadas ao aumento da sobrevida livre de progressão, bem como da sobrevida global.

No entanto, moDC pode não ser a fonte ideal de DCs para estudos de vacinação de DC, devido a extensos períodos de cultura e compostos necessários para obter moDC maduros. Dois subconjuntos principais de DC de sangue humano, chamados DC plasmocitóides (pDC) e DC mielóides (mDC), são possivelmente uma alternativa melhor, uma vez que não requerem longos períodos de cultura e são diretamente isoláveis ​​do sangue periférico. Com base em resultados imunológicos e clínicos promissores com vacinações pDC e mDC em pacientes com melanoma metastático, é necessário testar mais esses subconjuntos de DC no sangue. Com base nessas observações, os investigadores estão convencidos de que pDC e mDC empregam mecanismos diferentes e provavelmente mais otimizados para combater o câncer. Além disso, com base em dados in vitro e estudos pré-clínicos que sugerem que as DC naturais atuam sinergicamente, os investigadores levantam a hipótese de que a combinação de pDC e mDC pode induzir respostas imunes antitumorais mais fortes em comparação com pDC ou mDC isoladamente.

Imunoterapia no câncer de próstata O câncer de próstata é o câncer não cutâneo mais comum em homens. Nos últimos anos, novas terapias têm sido estudadas extensivamente. O câncer de próstata geralmente é diagnosticado em homens com mais de 65 anos de idade. Dependendo da gravidade da doença, as opções atuais de tratamento para o câncer de próstata consistem em vigilância ativa, prostatectomia, radioterapia, terapia hormonal ou quimioterapia. Até um terço dos pacientes com tumor localizado eventualmente falha na terapia local e progride para estágio avançado ou doença metastática em 10 anos. Embora a maioria dos pacientes responda inicialmente aos antiandrógenos, a maioria dos tumores torna-se resistente em 14 a 30 meses. Para homens com mCRPC, a sobrevida média em estudos de fase III varia de 15 a 19 meses. O quimioterápico docetaxel foi durante vários anos a única opção de tratamento para mCRPC, resultando em um benefício médio de sobrevida global de dois a três meses em comparação com a mitoxantrona. Nos últimos cinco anos, quimioterapia de segunda linha (cabazitaxel), terapia de privação de andrógenos de segunda geração (acetato de abiraterona mais prednisona e enzalutamida), imunoterapia celular (sipuleucel-T) e um emissor alfa direcionado (tratamento com rádio-223) expandiram o repertório de tratamento para mCRPC.

Sipuleucel-T, uma vacina baseada em DC para pacientes que sofrem de câncer de próstata, demonstrou ser clinicamente eficaz e é aprovada pela Food and Drug Administration e European Medicines Agency para pacientes mCRPC. Uma grande vantagem da imunoterapia celular quando comparada à quimioterapia, e mesmo à terapia de privação androgênica, é sua baixa toxicidade. Várias outras abordagens imunoterapêuticas foram investigadas e potenciais antígenos tumorais foram identificados. Prostvac (antígeno específico da próstata vaccinia) foi administrado em um estudo randomizado de fase II com resultados encorajadores. O ipilimumab teve resultados promissores em vários estudos de fase II e em combinação com uma vacina, como a GVAX. No entanto, em um estudo de fase III pós-quimioterapia, o ipilimumabe não pareceu superior ao placebo. Portanto, apenas o sipuleucel-T apresentou resultados clinicamente significativos em ensaios clínicos.

O promissor resultado imunológico e clínico com pDC e mDC no melanoma metastático garante mais testes dessas DC sanguíneas no câncer de próstata. Neste estudo, os investigadores pretendem mostrar a prova de princípio da imunogenicidade natural de DC em pacientes com câncer de próstata: indução/aumento de células T específicas do tumor por mDC e indução de uma assinatura de IFN por pDC. Os investigadores também obterão informações se a combinação de subconjuntos melhora a imunogenicidade e o resultado clínico. Portanto, há uma necessidade urgente de uma modalidade de tratamento potente juntamente com um biomarcador preditivo e prognóstico sólido.