Přírodní dendritické buňky pro imunoterapii chemonaivních pacientů s metastatickým karcinomem prostaty odolným proti kastraci

Imunoterapie DC vakcínami Prevence infekčních onemocnění pomocí imunizace je jedním z největších úspěchů moderní medicíny. Nicméně stále přetrvávají značné problémy pro zlepšení účinnosti existujících vakcín pro terapeutickou imunizaci pro onemocnění, jako je rakovina. Před více než 10 lety první skupiny zavedly na klinice vakcíny na bázi DC s nádorovým antigenem. Skutečně byly pozorovány účinné imunitní odpovědi a příznivé klinické výsledky. Doposud se v klinických studiích po celém světě používaly hlavně konvenční in vitro generované DC derivované z monocytů (moDC). Dlouhotrvající nádorově specifické imunologické reakce zprostředkované T buňkami jsou jasně spojeny se zvýšeným přežitím bez progrese i celkovým přežitím.

MoDC však nemusí být optimálním zdrojem DC pro studie vakcinace DC, kvůli rozsáhlým kultivačním obdobím a sloučeninám potřebným k získání zralých moDC. Dvě hlavní podskupiny DC lidské krve, nazývané plazmacytoidní DC (pDC) a myeloidní DC (mDC), jsou možná lepší alternativou, protože nevyžadují rozsáhlé kultivační období a jsou přímo izolovatelné z periferní krve. Na základě slibných imunologických a klinických výsledků s vakcinací pDC a mDC u pacientů s metastatickým melanomem je zaručeno další testování těchto krevních podskupin DC. Na základě těchto pozorování jsou výzkumníci přesvědčeni, že pDC a mDC využívají různé a pravděpodobně optimálnější mechanismy pro boj s rakovinou. Kromě toho, na základě in vitro dat a preklinických studií, které naznačují, že přirozené DC působí synergicky, vědci předpokládají, že kombinace pDC a mDC může vyvolat silnější protinádorové imunitní reakce ve srovnání s pDC nebo mDC samotnými.

Imunoterapie u karcinomu prostaty Karcinom prostaty je nejčastější nekutánní karcinom u mužů. V posledních letech byly široce studovány nové terapie. Rakovina prostaty je obvykle diagnostikována u mužů starších 65 let. V závislosti na závažnosti onemocnění se současné možnosti léčby rakoviny prostaty skládají z aktivního sledování, prostatektomie, radiační terapie, hormonální terapie nebo chemoterapie. Až u jedné třetiny pacientů s lokalizovaným nádorem nakonec selhává lokální terapie a během 10 let progredují do pokročilého stadia nebo metastatického onemocnění. Ačkoli většina pacientů zpočátku reaguje na antiandrogeny, většina nádorů se stane rezistentní během 14 až 30 měsíců. U mužů s mCRPC se medián přežití ve studiích fáze III pohybuje od 15 do 19 měsíců. Chemoterapeutický lék docetaxel byl po několik let jedinou možností léčby mCRPC, což vedlo k mediánu celkového přežití dva až tři měsíce ve srovnání s mitoxantronem. V posledních pěti letech chemoterapie druhé linie (kabazitaxel), androgenní deprivační terapie druhé generace (abirateron acetát plus prednison a enzalutamid), buněčná imunoterapie (sipuleucel-T) a cílený alfa zářič (léčba radiem-223) rozšířily léčebný repertoár pro mCRPC.

Sipuleucel-T, vakcína na bázi DC pro pacienty trpící rakovinou prostaty, se ukázala jako klinicky účinná a je schválena Food and Drug Administration a European Medicines Agency pro pacienty s mCRPC. Hlavní výhodou buněčné imunoterapie ve srovnání s chemoterapií a dokonce androgenní deprivační terapií je její nízká toxicita. Bylo zkoumáno několik dalších imunoterapeutických přístupů a byly identifikovány potenciální nádorové antigeny. Prostvac (vakcínie-prostatický specifický antigen) byl podáván v randomizované studii fáze II s povzbudivými výsledky. Ipilimumab měl slibné výsledky v několika studiích fáze II a v kombinaci s vakcínou, jako je GVAX. Ve studii fáze III po chemoterapii se však ipilimumab nezdál lepší než placebo. Klinicky významné výsledky v klinických studiích tedy měl pouze sipuleucel-T.

Slibný imunologický a klinický výsledek s pDC a mDC u metastatického melanomu vyžaduje další testování těchto krevních DC u rakoviny prostaty. V této studii se výzkumníci zaměřují na prokázání principu přirozené imunogenicity DC u pacientů s rakovinou prostaty: indukce/posílení nádorově specifických T buněk pomocí mDC a indukce IFN signatury pomocí pDC. Vyšetřovatelé také získají přehled o tom, zda kombinace podskupin zlepšuje imunogenicitu a klinický výsledek. Existuje tedy naléhavá potřeba silné léčebné modality spolu se solidním prediktivním a prognostickým biomarkerem.