Natuurlijke dendritische cellen voor immunotherapie van chemotherapie-naïeve gemetastaseerde castratieresistente prostaatkankerpatiënten

Immunotherapie met DC-vaccins Preventie van infectieziekten door immunisatie is een van de grootste verworvenheden van de moderne geneeskunde. Desalniettemin blijven er aanzienlijke uitdagingen bestaan ​​voor het verbeteren van de werkzaamheid van bestaande vaccins voor therapeutische immunisaties voor ziekten zoals kanker. Meer dan 10 jaar geleden introduceerden de eerste groepen tumorantigeen-geladen DC-gebaseerde vaccins in de kliniek. Effectieve immuunresponsen en gunstige klinische resultaten zijn inderdaad waargenomen. Tot nu toe zijn voornamelijk conventionele in vitro gegenereerde van monocyten afgeleide DC's (moDC's) gebruikt in klinische onderzoeken over de hele wereld. Langdurige tumorspecifieke T-cel-gemedieerde immunologische responsen zijn duidelijk gekoppeld aan een verhoogde progressievrije overleving evenals algehele overleving.

MoDC is echter mogelijk niet de optimale bron van DC's voor DC-vaccinatiestudies, vanwege de lange kweekperiodes en verbindingen die nodig zijn om volwassen moDC te verkrijgen. Twee belangrijke subsets van DC uit menselijk bloed, plasmacytoïde DC (pDC) en myeloïde DC (mDC) genoemd, zijn mogelijk een beter alternatief omdat ze geen uitgebreide kweekperiodes vereisen en direct kunnen worden geïsoleerd van het perifere bloed. Op basis van veelbelovende immunologische en klinische resultaten met pDC- en mDC-vaccinaties bij patiënten met gemetastaseerd melanoom, is verder testen van deze bloed-DC-subsets gerechtvaardigd. Op basis van deze observaties zijn onderzoekers ervan overtuigd dat pDC en mDC verschillende, en waarschijnlijk meer optimale mechanismen gebruiken om kanker te bestrijden. Bovendien, op basis van in vitro gegevens en preklinische studies die suggereren dat natuurlijke DC synergetisch werken, veronderstellen onderzoekers dat de combinatie van pDC en mDC sterkere antitumor immuunresponsen kan induceren in vergelijking met pDC of mDC alleen.

Immunotherapie bij prostaatkanker Prostaatkanker is de meest voorkomende niet-huidkanker bij mannen. De afgelopen jaren zijn nieuwe therapieën uitgebreid bestudeerd. Prostaatkanker wordt meestal gediagnosticeerd bij mannen ouder dan 65 jaar. Afhankelijk van de ernst van de ziekte bestaan ​​de huidige behandelingsopties voor prostaatkanker uit actief toezicht, prostatectomie, bestralingstherapie, hormoontherapie of chemotherapie. Tot een derde van de patiënten met een gelokaliseerde tumor faalt uiteindelijk bij lokale therapie en ontwikkelt zich binnen 10 jaar tot een vergevorderd stadium of metastatische ziekte. Hoewel de meerderheid van de patiënten in eerste instantie reageert op anti-androgenen, worden de meeste tumoren binnen 14 tot 30 maanden resistent. Voor mannen met mCRPC varieert de mediane overleving in fase III-onderzoeken van 15 tot 19 maanden. Het chemotherapeuticum docetaxel was jarenlang de enige behandelingsoptie voor mCRPC, resulterend in een mediane algehele overlevingswinst van twee tot drie maanden in vergelijking met mitoxantron. In de afgelopen vijf jaar hebben tweedelijnschemotherapie (cabazitaxel), androgeendeprivatietherapie van de tweede generatie (abirateronacetaat plus prednison en enzalutamide), cellulaire immunotherapie (sipuleucel-T) en een gerichte alfastraler (radium-223-behandeling) de behandelingsrepertoire voor mCRPC.

Sipuleucel-T, een DC-gebaseerd vaccin voor patiënten die lijden aan prostaatkanker, is klinisch effectief gebleken en is goedgekeurd door de Food and Drug Administration en het Europees Geneesmiddelenbureau voor mCRPC-patiënten. Een groot voordeel van cellulaire immunotherapie in vergelijking met chemotherapie, en zelfs androgeendeprivatietherapie, is de lage toxiciteit. Verschillende andere immunotherapeutische benaderingen zijn onderzocht en potentiële tumorantigenen zijn geïdentificeerd. Prostvac (vaccinia-prostaatspecifiek antigeen) werd toegediend in een gerandomiseerde fase II-studie met bemoedigende resultaten. Ipilimumab had veelbelovende resultaten in verschillende fase II-onderzoeken en in combinatie met een vaccin, zoals GVAX. In een fase III-studie na chemotherapie leek ipilimumab echter niet superieur aan placebo. Daarom had alleen sipuleucel-T klinisch significante resultaten in klinische onderzoeken.

De veelbelovende immunologische en klinische uitkomst met pDC en mDC bij gemetastaseerd melanoom rechtvaardigt verder testen van deze bloed-DC bij prostaatkanker. In deze studie trachten de onderzoekers proof-of-principle aan te tonen van natuurlijke DC-immunogeniciteit bij patiënten met prostaatkanker: inductie/verbetering van tumorspecifieke T-cellen door mDC en inductie van een IFN-signatuur door pDC. Onderzoekers krijgen ook inzicht of het combineren van subsets de immunogeniciteit en het klinische resultaat verbetert. Daarom is er dringend behoefte aan een krachtige behandelingsmodaliteit samen met een solide voorspellende en prognostische biomarker.