Натуральные дендритные клетки для иммунотерапии пациентов с метастатическим резистентным к кастрации раком предстательной железы, не подвергавшихся химиотерапии

Иммунотерапия ДК-вакцинами Профилактика инфекционных заболеваний с помощью иммунизации является одним из величайших достижений современной медицины. Тем не менее, остаются значительные проблемы для повышения эффективности существующих вакцин для терапевтической иммунизации против таких заболеваний, как рак. Более 10 лет назад первые группы внедрили в клинику вакцины на основе ДК, нагруженные опухолевым антигеном. Действительно наблюдались эффективные иммунные ответы и благоприятные клинические исходы. До сих пор в клинических испытаниях по всему миру использовались, в основном, обычные ДК моноцитного происхождения (МОДК), полученные in vitro. Длительные опухолеспецифические иммунологические реакции, опосредованные Т-клетками, четко связаны с увеличением выживаемости без прогрессирования, а также общей выживаемости.

Тем не менее, moDC не может быть оптимальным источником ДК для исследований вакцинации ДК из-за длительных периодов культивирования и наличия соединений, необходимых для получения зрелых моДК. Два основных подмножества ДК крови человека, называемые плазмоцитоидными ДК (пДК) и миелоидными ДК (мДК), возможно, являются лучшей альтернативой, поскольку они не требуют длительных периодов культивирования и могут быть непосредственно выделены из периферической крови. Основываясь на многообещающих иммунологических и клинических результатах вакцинации pDC и mDC у пациентов с метастатической меланомой, необходимо дальнейшее тестирование этих подмножеств DC крови. На основании этих наблюдений исследователи убеждены, что pDC и mDC используют разные и, возможно, более оптимальные механизмы борьбы с раком. Кроме того, на основании данных in vitro и доклинических исследований, предполагающих, что природные ДК действуют синергетически, исследователи предполагают, что комбинация пДК и мДК может индуцировать более сильный противоопухолевый иммунный ответ по сравнению с одними пДК или мДК.

Иммунотерапия при раке предстательной железы Рак предстательной железы является наиболее распространенным некожным раком у мужчин. В последние годы активно изучаются новые методы лечения. Рак предстательной железы обычно диагностируют у мужчин старше 65 лет. В зависимости от тяжести заболевания современные варианты лечения рака предстательной железы включают активное наблюдение, простатэктомию, лучевую терапию, гормональную терапию или химиотерапию. До трети пациентов с локализованной опухолью в конечном итоге терпят неудачу при местной терапии и прогрессируют до поздней стадии или метастатического заболевания в течение 10 лет. Хотя большинство пациентов первоначально реагируют на антиандрогены, большинство опухолей становятся резистентными в течение 14–30 месяцев. Для мужчин с мКРРПЖ медиана выживаемости в исследованиях фазы III колеблется от 15 до 19 месяцев. Химиотерапевтический препарат доцетаксел в течение нескольких лет был единственным вариантом лечения мКРРПЖ, что приводило к среднему улучшению общей выживаемости на два-три месяца по сравнению с митоксантроном. За последние пять лет химиотерапия второй линии (кабазитаксел), андрогенная депривация второго поколения (абиратерона ацетат плюс преднизолон и энзалутамид), клеточная иммунотерапия (сипулеуцел-Т) и таргетные альфа-излучатели (лечение радием-223) расширили репертуар лечения мКРРПЖ.

Sipuleucel-T, вакцина на основе ДК для пациентов, страдающих раком предстательной железы, показала свою клиническую эффективность и одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов и Европейским агентством по лекарственным средствам для пациентов с мКРРПЖ. Основным преимуществом клеточной иммунотерапии по сравнению с химиотерапией и даже терапией с депривацией андрогенов является ее низкая токсичность. Было исследовано несколько других иммунотерапевтических подходов, и были идентифицированы потенциальные опухолевые антигены. Проствак (специфический антиген осповакцины простаты) вводили в ходе рандомизированного исследования фазы II с обнадеживающими результатами. Ипилимумаб дал многообещающие результаты в нескольких исследованиях фазы II и в сочетании с вакциной, такой как GVAX. Однако в исследовании III фазы после химиотерапии ипилимумаб не показал превосходства над плацебо. Следовательно, только sipuleucel-T имел клинически значимые результаты в клинических испытаниях.

Многообещающие иммунологические и клинические результаты с pDC и mDC при метастатической меланоме требуют дальнейшего тестирования этих DC крови при раке предстательной железы. В этом исследовании исследователи стремятся продемонстрировать доказательство принципа естественной иммуногенности ДК у пациентов с раком предстательной железы: индукция/усиление опухолеспецифических Т-клеток с помощью mDC и индукция сигнатуры IFN с помощью pDC. Исследователи также получат представление о том, улучшает ли объединение подмножеств иммуногенность и клинический результат. Следовательно, существует острая необходимость в мощном методе лечения вместе с надежным прогностическим и прогностическим биомаркером.